本文主題:內毒素血癥專題 -- 內毒素血癥的原因 內毒素血癥的治療方案

內毒素血癥

 

  內毒素血癥是由於血中細菌或病灶內細菌釋放出大量內毒素至血液,或輸入大量內毒素汙染的液體而引起的一種病理生理表現。內毒素血癥分為內源性和外源性兩大類。

  在嚴重創傷、感染等應激狀態下可出現:

  全身網狀內皮系統功能障礙,免疫機能下降,腸道吸收的內毒素過多而超過機體清除能力;

  胃腸道粘膜缺血、壞死、屏障破壞,大量內毒素釋放入血;

  腸道吸收的內毒素因肝功能障礙由側枝迴圈直接入體迴圈;

  某些組織、器官的感染引起外源性內毒素入血。

  (一)傷寒有發熱、毒血癥、脾腫大及白細胞總數正常或偏低易和革蘭陰性桿菌內毒素血癥混淆,但傷寒起病較緩,可有相對緩脈、玫瑰疹、聽力減退、無慾貌,肥達反應陽性、血培養可有傷寒或副傷寒桿菌生長。

  (二)粟粒性結核可有高熱、毒血癥、脾大等表現,類似內毒素血癥,但患者起病較緩,有盜汗、消瘦等結核中毒症狀、血培養陰性,病後二週X線胸片可呈兩肺粟粒狀陰影。

  (三)變應性亞敗血症可有發熱、皮疹、關節痛、脾大及白細胞總數增高,臨床酷似內毒素血癥。但毒血癥不明顯,發熱與緩解期交替出現,反覆發病,持續數月至數年。血培養陰性,各種抗菌藥物治療無效,但對腎上腺皮質激素有效。

  (四)惡性組織細胞病有不規則發熱,脾大及白細胞總數減少,與革蘭陰性桿菌內毒素血癥相似。但本病病人有消瘦、衰竭、出血傾向、肝脾腫大較內毒素血癥明顯。血象除白細胞減少外,尚有進行性貧血、血小板減少、骨髓塗片及淋巴結活檢可見異常組織細胞。

  (五)其它尚須與惡性瘧疾、淋巴瘤、風溼熱等疾病鑑別。

  (一)臨床表現急起畏寒、寒戰、高熱、白細胞及中性粒細胞增高。而又無侷限於某系統傾向或發現多個系統有遷徙性炎症以及引發多器官功能紊亂者。病前常有感染病灶史。尤其是患有嚴重影響機體防禦功能的基礎病者,而且用一般抗菌藥物又不能控制發熱等全身感染徵象者,即應考慮到內毒素血癥的可能性。若皮膚及粘膜等部位有瘀點或瘀斑,或併發感染性休克,內毒素血癥的臨床診斷基本確立。

  (二)實驗室資料白細胞及中性粒細胞明顯增高,確診有待於獲得陽性血或骨髓細菌培養。如膿液、胸水、腦脊液等標本中檢出細菌也有參考價值。對條件致病菌的判斷:最好多次血培養獲同一種細菌,或血培養與胸水、腦脊液、尿液、膿液等培養結果一致,作自菌血清凝集試驗,若陽性有助於診斷。

  

  1. 選擇性腸道脫汙染選擇性腸道脫汙染(selective decontamination of the digestive tract, SDD)是基於定植抗性原理設計的一種區域性使用胃腸道不吸收的抗生素的給藥方法,選擇性抑制口咽及上消化道潛在致病微生物,而使厭氧菌群不受損傷。經過 10餘年的應用,目前對SDD治療的觀點不一: 有的認為 SDD能降低致病菌定植和呼吸道感染,但對死亡率、醫療費用、住ICU時間以及使用呼吸機時間等有益影響尚不肯定,甚至認為SDD不能生存率。但目前也有報道認為:SDD通過減輕腸道菌群紊亂狀態,減少細菌移位,有利於預防ANP繼發感染。

  2. 特異性抗內毒素製劑新的抗內毒素治療包括中斷內毒素合成,結合或中和其活性,防止其與宿主效應細胞相互作用,干擾內毒素介導的訊號傳導通路等。治療製劑包括內毒素類似物、抗體、亞單位疫苗、多粘菌素結合柱、重組人蛋白、內毒素合成和細胞內訊號傳導的小分子抑制劑。

  (1) 抑制類脂A生物合成噬菌體產生一小段核苷酸序列,起著反義RNA作用,阻斷合成LPS的細菌合成酶。按此原理設計的抗G-細菌的藥物,其作用與青黴素相似。抑制脫乙醯化酶製劑之一的L-573655,競爭性地抑制80%~90%的LPS合成,4h內快速殺滅大腸桿菌(E. coli)。另一種同類製劑L-161240在E. coli攻擊後立即和6小時可保護小鼠免於致死性腹內E. coli感染。3-脫氧-D-甘露-辛酮糖酯胞苷轉移酶(CMP-KDO合成酶,可啟用KDO摻入到LPS)抑制劑,使類脂A前體聚積,最終殺滅細菌。以該抑制劑預處理可殺死血清中的95%以上的E. coli,增強補體介導的溶菌作用,增加抗菌藥物的敏感性10倍,並可降低抗菌藥的用量。目前臨床進行了人抗內毒素類脂A輕、重鏈可變區基因的克隆研究,抗體DNA在噬菌體中的重組獲得了成功,為下一步的篩選、表達打下了基礎。Clone45為IgM類抗多粘菌素B(PMB)單克隆抗體。Clone 45具有模擬類脂A的表面抗原結構,可作為類脂A的替身和LPS的受體拮抗劑,阻斷內毒素誘生炎症介質的致病環節,起到抗內毒素休克的作用。

  (2) 抗內毒素抗體和疫苗製劑分離與各種G-致病菌有高度親和力的抗體,製成一種嵌合的IgG1單克隆抗體SDZ219-800,對人內毒素血癥有治療作用。可望進入擴大的Ⅲ期臨床。抗內毒素核心糖脂單克隆抗體(抗R595單克隆抗體) 具有防治腹腔感染伴MOD時代謝紊亂的代謝調理作用。同樣,抗內毒素核心糖脂抗體(抗J5血清)能夠明顯改善腹腔感染伴MODS的代謝紊亂,對高分解代謝具有顯著的調理作用。主動免疫:脫毒LPS疫苗(針對LPS的核心糖脂),採用E. coli J5 galE變異株的脫乙醯化LPS與B型腦膜炎球菌的一種外膜蛋白結合。在實驗動物中顯示高度的免疫原性和良好的耐受性。產生的多克隆抗體可結合到一些G- 桿菌的LPS核心區,保護動物免於致死量內毒素攻擊和G-細菌的侵襲性感染。

  (3)殺菌/通透性增加蛋白殺菌/通透性增加蛋白(bactericidal/permeability-increasing protein ,BPI)是人的一種內源性蛋白,主要存在於嗜中性白細胞的初級顆粒中。其V形結構的分子氨基端與羧基端呈平面對稱,許多氨基酸形成一疏水性的囊,容納 LPS的類脂A。BPI與內毒素呈高度親和性地結合。並有效地清除迴圈中的內毒素。重組BPI蛋白和23Kda的氨基端部分對內毒素攻擊的健康志願者和 G-細菌攻擊的動物均有效。BPI能增加G-細菌外膜的通透性而具抗菌性質。但重組BPI血清t1/2短(2~4min),需要大劑量連續靜脈注射給藥。目前國內亦有報道BPI對腹腔感染膿毒症大鼠有明顯的治療作用,其機制與其拮抗內毒素活性有關。BPI模擬肽對LPS所致小鼠死亡有明顯的保護作用及預防作用,並有一定的量效關係及時效關係。所以,BPI模擬肽,不僅保留了BPI特異性和LPS的特性,而且對LPS攻擊小鼠具有更強的保護作用。

  (4) 重建高密度脂蛋白高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)有結合細菌內毒素的高度親和力,HDL-LPS複合物相當穩定。通過LPS結合蛋白或可溶性CD14的短程穿梭輸運到HDL。一旦LPS吸附到 HDL微粒上就可以通過肝廓清機制被有效地從迴圈中清除,故HDL可作為內源性LPS清除系統。以血液供體重建的HDL作Ⅰ期臨床實驗,注射重組HDL能有效地阻斷LPS促炎症細胞因子合成與限制其血液學毒性。多粘菌素B結合柱(PMX-F):多粘菌素B(polymyxin B, PMX)能中和內毒素,將PMX固定於不溶性纖維上形成PMX-F,用作直接血液灌注(direct haemoperfusion, DHP)的主要成分,既能防止PMX(有中性神經系統及腎毒性)進入全身迴圈又能結合內毒素。動物實驗及Ⅱ期臨床研究均有較好效果。

  (5) LPS拮抗劑E-5531是根據莢膜紅細菌(一種無毒的細菌)的類脂A結構而合成的一種內毒素拮抗劑,可抑制其它G-細菌誘導的細胞因子產生。E- 5531在細胞表面受體水平上拮抗LPS的活性,其與細胞表面的親和力大於大腸桿菌的類脂A,該抑制作用是類脂A特異性的誘導細胞啟用。E-5531在體內、體外能有效而特異地拮抗LPS誘導的固定的和迴圈中的細胞釋放介質。E-5531與殺菌型的抗菌素合用可抵消後者所致細胞壁裂解後釋出的內毒素,用於治療G-細菌引起的膿毒症有效。

  (6) 抗CD14抗體CD14在單核巨噬細胞訊號傳導中有極為重要的作用。由於作為LPS在細胞膜上的結合位點的抗原決定基與可溶性CD14 是同一物質,故研製一種單克隆抗體阻斷LPS結合到CD14並傳遞免疫效應細胞活化的訊號。抗CD14抗體用於膿毒性休克的治療正在進行臨床前評價。

  (7) LPS訊號轉導抑制劑酪氨酸激酶和絲裂原啟用蛋白激酶與LPS細胞訊號轉導有關。抑制酪氨酸激酶可保護G-細菌性膿毒症時的腹膜炎犬。TYR,一種酪氨酸激酶抑制劑,通過抑制巨噬細胞中介的炎性產物來治療LPS和G—細胞引起的內毒素性休克。

  (8)LF-33,一種乳鐵傳遞蛋白起源的縮氨酸,可以中和體內的存在的內毒素,降低LPS濃度,是一種有發展前景的藥物。

  (9)抗內毒素單鏈抗體構建抗內毒素(LPS)單鏈抗體基因,並嘗試其在E,coli中的表達。目前已經成功地構建了鼠抗LPS ScFv基因,並在E.coliJM109中表達了GST-ScFv融合蛋白。

  3.其它(1)膽鹽(膽汁酸鹽)(bile salt),能直接結合內毒素,阻止其吸收,抑制G-細菌生長。口服膽鹽能降低腸源性內毒素血癥。另外消膽胺、乳果糖、果膠、白陶土,山莨菪鹼等也能降低腸源性內毒素血癥。

  (2)牛磺酸(taurine),是動物體內含量最豐富的氨基酸。牛磺酸對腸上皮細胞具有膜穩定作用,對內毒素血癥小鼠具有保護作用,能抑制內毒素血癥大鼠腸道內毒素移位的增加,拮抗內皮素促進的腸道內毒素移位。

  (3)甘氨酸,甘氨酸拮抗內毒素的機制可能是通過其帶正電荷的NH+3與內毒素脂質A上的PO-4結合,干擾了內毒素的正常結構,從而達到拮抗內毒素生物活性的效果。目前有報道甘氨酸 與PMB聯合應用,其機理為 (1)內毒素脂質A上磷酸基團及相連的氨基葡萄糖雙糖結構在甘氨酸、PMB作用下發生了變化,從而失去了對鱟試劑中C因子的啟用作用,並且甘氨酸、PMB 聯合應用比單獨使用效果要好;(2)提示甘氨酸和BMP可能是分別作用在內毒素分子的不同結構部位。

  (4)Y-39041,可以通過同時抑制TNF-a和刺激IL-10產物增加來治療內毒素血癥。

  (5)次黃(嘌呤核)苷,可以通過抑制轉錄後細胞炎性產生的機制來拮抗內毒素血癥,由於它的低毒性可以廣泛應用於炎性/缺血性疾病導致的內毒素血癥。

  (6)穿心蓮:穿心蓮在體外可通過直接破壞內毒素結構和抑制其所介導釋放的大量炎性細胞因子活性起到拮抗內毒素的作用。

  (7)四倍體菘藍毛狀根:髮根農桿菌誘導四倍體植物產生的毛狀根有可能成為傳統中藥材的一種代用品。

  (8)厭氧靈、錦紅片、黃芩甙、絞股藍總皁苷、黃連解毒湯、熱毒清、青蒿提取物、解毒固本沖劑等亦分別通過提高機體免疫力,逆轉內毒素休克表現,改變血流動力學,減少內毒素血癥的炎性產物,對內毒素的直接中和來發揮治療內毒素血癥的作用。

  綜上所述,現代醫學抗內毒素製劑目前多數仍處於實驗研究階段,投入臨床應用特別是國人能承受者尚有一定距離。由於腸道不斷地產生大量內毒素,抗G-細菌抗生素引起細菌釋放的內毒素,大量內毒素對機體的影響是複雜的,因此抗內毒素製劑臨床療效的可靠性和永續性有待進一步證實。五.祖國傳統醫學對內毒素血癥的治療:大承氣湯有直接滅活內毒素、抗腸道G-桿菌,防止腸道內毒素及細菌移位,促進腸道內毒素排出體外,增強血漿及膽汁滅活內毒素的能力,減輕腸、肝、肺、腎等的病理改變,降低細胞因子、內皮素-1水平及脂質過氧化作用等,從而保護腸屏障,減輕全身炎症反應,促進機體恢復。上述作用的一個突出特點是通裡攻下、盪滌腸胃、使腸道細菌和內毒素等排出體外,減少內毒素吸收,降低迴圈內毒素誘發腸道內毒素等移位及由此而引起的繼發反應,影響了MOF的原動力,這些是通裡攻下法的最大優勢及其獲效的關鍵環節,為其它諸法所不及。其他方法還包括瀉熱湯,瘀通腑合劑,熱解毒、活血化瘀中藥複方,神農33號注射液,熱毒清注射液,丹蔘注射液,中藥大黃、烏梅煎液灌腸等。綜上所述,以大承氣湯及其製劑為代表的通裡攻下法有保護腸屏障,促進內毒素及細菌等從大便中排出體外,防止腸道內毒素及細菌移位,減輕內毒素、細胞因子及其它炎症介質與胃腸肽類激素(如ET-1)所致損傷,對體內、體外實驗以及多種病理模型與患者均有有效防治作用,是防治腸源性內毒素血癥使用頻率最高的治法和方劑,或加用清熱解毒或活血化瘀中藥。從腸源性內毒素血癥的發病機制與實驗及臨床研究結果來看,通裡攻下法是首選治法[40],這也符合西藥發揮殺菌作用與中藥清熱活血,消除細菌內毒素作用“菌毒並治[39]”的中西醫結合理論,有廣闊的發展的前景。


  (一)臨床表現急起畏寒、寒戰、高熱、白細胞及中性粒細胞增高。而又無侷限於某系統傾向或發現多個系統有遷徙性炎症以及引發多器官功能紊亂者。病前常有感染病灶史。尤其是患有嚴重影響機體防禦功能的基礎病者,而且用一般抗菌藥物又不能控制發熱等全身感染徵象者,即應考慮到內毒素血癥的可能性。若皮膚及粘膜等部位有瘀點或瘀斑,或併發感染性休克,內毒素血癥的臨床診斷基本確立。

  (二)實驗室資料白細胞及中性粒細胞明顯增高,確診有待於獲得陽性血或骨髓細菌培養。如膿液、胸水、腦脊液等標本中檢出細菌也有參考價值。對條件致病菌的判斷:最好多次血培養獲同一種細菌,或血培養與胸水、腦脊液、尿液、膿液等培養結果一致,作自菌血清凝集試驗,若陽性有助於診斷。