本文主題:女性性早熟專題 -- 女性性早熟的原因 女性性早熟的治療方案

女性性早熟

 

  性早熟(female precocious puberty),即青春期發育明顯提前,由於每個正常兒童青春期發育的開始時間變異較大,故很難確定青春期發育開始的正常和早熟時間的絕對界限,一般認為女孩8歲以前出現乳腺增大、陰毛生長、腋毛生長等任何一項或多項第二性徵,或月經初潮開始於10歲以前,即為女性性早熟,也有學者主張兒童青春期與性發育早於當地正常兒童發育平均年齡2個或2.5個標準差以上者即為性早熟。女性性早熟佔全部女性的0.2‰左右。

  (一)發病原因

  分類:

  1.真性性早熟 由促性腺激素增高引起。促性腺激素增高引起卵泡發育,乃至排卵而具有生育能力,此為同性性早熟或完全性性早熟。最典型的病例是祕魯的Lina Medinam,她5歲零10個月時妊娠足月,剖宮產分娩。

  2.假性性早熟 由性腺類固醇增高引起,如雌激素增高,發生同性性早熟,雄激素增高,則發生異性性早熟,均為不完全性性早熟,無生育能力。

  (二)發病機制

  1.真性性早熟 系完全性同性性早熟。由於性腺軸提前發育、青春期過早來臨,性成熟過程按正常青春期順序進行,下丘腦-垂體-性腺軸功能建立,有排卵性月經週期,有生育力。

  (1)特發性性早熟:特發性性早熟(idiopathic precocious puberty)也稱體質性或功能性性早熟,是小兒真性性早熟的常見原因,佔女孩性早熟的80%~90%。

  病因不明,經仔細檢查未發現任何病理變化,但約半數患兒的腦電圖有異常表現,促性腺激素及性激素基礎水平增高。LH脈衝頻率及幅度,對GnRH刺激反應均在正常的青春期範圍內。其發病機制迄今尚未完全明瞭,可能由於某些尚未明確的原因使中樞神經系統生理髮動點或下丘腦對性腺發育的抑制失去控制,下丘腦的GnRH或垂體促性腺激素過早分泌增加所致。本病有家族發病傾向,以男性較為明顯,女孩多為偶發性,很少見。屬常染色體隱性遺傳,家族史陽性的患兒起病較晚,病情相對較輕(男孩在7歲以後,女孩多在6歲以後),並且男孩的發生率較女孩多。

  一般先有乳腺發育,繼之或同時出現陰毛,多數情況下陰毛隨同外生殖器的發育而出現。隨著外生殖器的發育,腋毛和月經隨之出現,月經週期開始不規則,不排卵。當卵巢完全成熟後月經週期逐漸變規律並出現排卵,此時女孩有可能妊娠。文獻中曾有5.5歲女孩懷孕的報道。在性發育過程中其身高、體重增長和骨骼成熟相應加速。這種快速生長主要是由於性腺類固醇激素可刺激GH和IGF-1的升高。但並非所有的患者發育速度都增快,也有發育速度緩慢或時快時慢的情況。由於骨骺閉合提前,出現童年高,成年矮小發育曲線,約1/3的患兒成年身高不足152cm,牙齒和智力的發育一般與其年齡相一致。患者除身高矮於一般群體外,其餘均正常,其精神心理狀態與實際年齡相稱,性早熟患者生長激素結合蛋白(GHBP)明顯升高,但與身高、年齡、青春分期、IGF-1及睪酮/雌二醇水平無關,而可能與體脂含量增高有關。

  性早熟女孩並不出現過早閉經,但在成年期發生乳腺癌的危險性往往高於正常人,性腺類固醇激素、LH和LH脈衝頻率與幅度如同青春期,6歲以上起病的女孩往往可伴有腎上腺功能初現提前。

  (2)中樞神經系統疾病所致的真性性早熟:中樞神經腫瘤或非腫瘤性病變如腦積水、感染、囊腫、創傷等可引起真性性早熟。佔女性性早熟10%左右。其中半數以上為腫瘤所致。常見腫瘤有松果體瘤、視神經膠質瘤、下丘腦錯構瘤、鞍上畸胎瘤、神經纖維瘤、星形細胞瘤、室管膜瘤等。

  顱內病變如何激發青春期提前至今尚未明瞭。可能是顱內腫瘤的區域性浸潤、瘢痕結構和顱內壓增高等原因,影響了腦內抑制GnRH脈衝發生器的神經通路。GnRH脈衝提前出現,而啟動青春期發育,出現性早熟症狀。如錯構瘤是一種非進行性生長的腫瘤,這種腫瘤由異位激素分泌性神經元、纖維束和膠質細胞組成,異位GnRH分泌細胞脈衝式釋放GnRH。已有報道這種腫瘤中含GnRH的纖維與下丘腦正中隆起相連,但錯構瘤引起的GnRH釋放不受內在中樞神經系統的控制,是一種異位性CnRH脈衝發生器。錯構瘤引起性早熟的發病年齡往往較小,多小於3歲,可合併中樞神經系統異常,如癲癇、痴呆等改變。由於近年CT和MRI的廣泛應用,此病的診斷率逐年提高,此病中約有10%的患者有性早熟表現。此外,蛛網膜囊腫亦可引起下丘腦、垂體功能異常、生理性性早熟。

  中樞神經系統病變所致的性早熟患者其性徵的發育與特發性者相似,除性徵發育外,同時伴隨顱內疾患的其他相應症狀,如多飲、多尿、發熱、肥胖或過度消瘦、精神異常、智力發育遲緩、頭痛、嘔吐、驚厥、肢體癱瘓及視力障礙等。值得注意的是有相當一部分患者,顱內腫瘤生長緩慢,往往首先出現性早熟表現,爾後才逐漸出現顱內高壓或神經組織受損的症狀和體徵。腦積水引起性早熟和閉經的機制尚未明瞭。現約報道了22例腦積水合並閉經和幾例性早熟病例。腦積水引流治療後,大部分病例可引起正常生殖週期的啟動和維持。認為導致生殖系統功能異常的機制可能與GnRH有關,但腦積水影響下丘腦GnRH系統的確切途徑尚不清楚,可能與機械性壓迫、缺血、神經傳導反饋通路的破壞有關。

  (3)其他原因引起的真性性早熟:先天性腎上腺皮質增生症如11-羥化酶和21-羥化酶缺陷症患者經糖皮質激素或同時鹽皮質激素治療,血漿ACTH水平受抑制,腎上腺產生的性腺類固醇減少,但由於此前延誤診斷和治療,患者骨齡提前,如已達到青春期啟動的骨齡界限值,患者可出現下丘腦-垂體-性腺軸功能的啟用,引起性早熟,同樣以往曾用性腺類固醇治療的患者情況也可如此。

  2.女性假性性早熟 假性性早熟系不完全性同性性早熟,是性腺或腎上腺來源的雌激素或外源性雌激素過多刺激靶器官,造成第二性徵發育,月經來潮。因未建立正常下丘腦-垂體-性腺軸功能,故無生育力。

  (1)腫瘤性假性性早熟:卵泡囊腫和卵巢腫瘤(顆粒細胞瘤、泡膜細胞瘤等)是女性假性性早熟最常見的原因。“自主性”卵泡囊腫,具分泌雌激素功能,促使性徵發育和陰道流血,其分泌的雌激素濃度波動大。大部分卵巢腫瘤為雙側性,促性腺激素水平受抑制,LH對GnRH刺激反應遲鈍。B超檢查有助於卵泡囊腫與實質性卵巢腫瘤鑑別,但有許多病人最終需剖腹探查明確診斷。卵泡囊腫一般不需手術。最近有人報道了1例來源於腎上腺殘餘組織的卵巢腫瘤引起假性性早熟,對其組織來源的確定是通過測定腎上腺皮質所表達的P450C11P和P450 C21特異基因來確定的。卵巢畸胎瘤、絨毛膜上皮癌、生殖細胞瘤、肝腫瘤,若僅分泌絨毛膜促性腺激素(HCG)並不引起女性性早熟(除非同時分泌雌激素),因為在缺乏FSH時,單純HCG、LH不能刺激卵巢合成雌激素。腎上腺女性化腫瘤,可引起假性性早熟,其雌激素來源於腫瘤或分泌的雄烯二酮在腺外轉化而來。

  Peutz-Jeghers綜合徵的主要病變為黏膜皮膚色素沉著,消化道息肉瘤和性瘤。因腫瘤分泌雌激素而出現不完全性性早熟,偶爾伴發支援細胞-間質細胞瘤。

  最近,Speiser等報道1例10歲女孩,由於新生兒時出現門脈高壓,伴門脈分流和肝細胞類固醇類激素代謝障礙,引起血液性激素水平增高,而出現性早熟和卵巢泡膜細胞增生症。該患者在6歲時出現陰毛,7歲乳腺發育,10歲有明顯粉刺和陰蒂肥大。測定血液基礎性激素水平為:雄烯二酮413ng/dl、睪酮226ng/dl、E2160pg/ml、肝轉氨酶正常,凝血指標輕度異常,ACTH刺激試驗示糖皮質類固醇類激素生成缺陷,地塞米松抑制試驗示雄烯二酮和睪酮輕度降低,LHRH興奮試驗示LH、FSH呈青春期樣反應,B超示卵巢增大並多發卵泡,探查為雙側卵巢增大,病理檢查為泡膜細胞增生症,免疫組化示間質細胞有類固酮合成酶表達,術後1個月血雄烯二酮和睪酮無變化,而E2下降至56pg/ml,亮氨醯脯氨酸醋酸鹽(leuprolide acetate)明顯減少睪酮水平,隨後用口服避孕藥治療,降至50ng/ml,月經週期恢復。此病例提醒我們在性早熟患兒中要注意門脈高壓的病史及血性激素水平測定。

  (2)McCune-Albright綜合徵:本症以不規則皮膚咖啡色色素斑,緩慢進展的多發性骨纖維發育不良和性早熟為特點(多發性骨纖維發育不良症),本症以女性患兒多見。是由於G蛋白複合物Gsα亞基突變致使在缺乏LH時持續活化所致。因而被歸於不依賴GnRH的性早熟型別中。由於卵巢自主活化,出現自主性囊狀卵泡,雌激素分泌增加,無排卵,卵巢中有多個囊狀卵泡,有時呈單個較大卵泡囊腫,而卵巢不對稱囊腫可自發性閉鎖,但不被GnRH激動劑所抑制。LH基礎水平處於青春期前水平,LH對GnRH反應不敏感,但對芳香化酶抑制劑有反應。

  本症還可涉及其他內分泌病變,如甲狀腺(結節性增生伴毒性甲狀腺腫),腎上腺(多發性增生性結節伴腎上腺皮質功能亢進)。垂體(具分泌GH或PRL的垂體瘤)和甲狀旁腺(腺瘤或增生)等病變,導致甲狀腺素、腎上腺皮質激素及GH、PRL等激素分泌過多。因此被認為是一種多發性內分泌腺腺瘤綜合徵。

  (3)甲狀腺功能減退症:幼兒和少年期甲狀腺功能低下,大多數患兒生長延遲,性發育遲緩、閉經,少數可出現性早熟,表現為乳腺發育、小陰脣增大,陰道黏液塗片可見雌激素影響的變化。一般無陰毛生長,部分患兒會有陰道不規則流血,但常無青春期的生長加速,而是身材矮小,骨齡常落後於實際年齡。卵巢內可出現單個或多個小囊腫。

  引起本症的確切機制尚不清楚。FSH稍高於正常,夜間有FSH脈衝分泌增加,推斷可能有以下兩方面的原因:①下丘腦GnRH脈衝發生器被輕度啟用,刺激了垂體FSH分泌而不興奮LH分泌。Gnumbach等認為垂體促性腺激素與甲狀腺激素的反饋機制有交叉反應性,因此分泌促性腺激素的細胞就象TSH分泌細胞一樣,對甲狀腺激素缺乏有反應。②下丘腦TRH釋放增加,引起FSH分泌增多,常伴有PRL升高,故可出現溢乳。因GH下降,故骨成熟延遲而無身高驟長。

  (4)非對稱性身材矮小性發育異常綜合徵(Russell-Silver綜合徵):本症罕見,由於腦功能不全造成身材矮小,骨齡延遲。頭顱及面骨發育異常和性早熟,表現為倒三角形臉,口角向下,身材明顯不對稱,指、趾骨並指或第5指(趾)內彎、短小畸形。

  (5)外源性雌激素所致假性性早熟:包括含雌激素藥物如口服避孕藥及其他含雌激素的食物等均可引起,幼女誤食口服避孕藥,可出現乳腺發育及陰道流血,乳頭、乳暈褐色色素沉著,亦有因幼女吮吸口服避孕藥母親乳汁而發生本症的報道。

  3.性發育變異

  (1)乳腺過早發育(precocious thelarche):指在8歲以前出現一側或雙側乳腺發育,無其他性徵發育,無骨齡提前。常見於2歲左右幼女,很少超過4歲者,可於數月或數年後自然消退,少數可持續到青春期,有時乳腺發育的消退遲緩,有硬結感,乳頭髮育不明顯,雌激素對陰道細胞的影響不明顯,子宮不增大。雌激素水平稍高或正常,卵巢一般不增大,可出現單個或數個小卵泡,卵泡可時而消退,時而出現,且往往與乳腺變化一致。FSH達青春期水平,對GnRH有反應,LH處於青春期以前的水平,對GnRH無明顯反應。

  其發病的機制不明,可能為:①暫時的FSH和(或)LH分泌,促使卵泡發育、雌激素暫時增多;②青春前期乳腺組織對迴圈內低水平雌激素較敏感;③新生兒期促性腺激素的分泌未及時中止,體內的促性腺激素導致雌激素分泌,在迴圈中維持一定水平;④乳腺過早發育者,血清性激素結合球蛋白(SHBG)增高,非SHBG結合的睪酮及遊離睪酮降低,生物可用性降低,可能導致乳腺雌/雄激素的比例改變。

  此外,有人發現介於單純性乳腺過早發育和中樞性性早熟之間的臨床型別。Stanhope報道了10例患兒除有乳腺過早發育外,表現有自發性促性腺激素分泌和卵巢增大,卵巢的超聲形態改變介於兩者之間,用GnRH-A治療無效,提示其乳腺發育不依賴促性腺激素,有周期性變化很可能是由於卵泡增殖異常所致,這種情況稱為變異型乳腺過早發育(thelarche variant)。據報道,兒時有過乳腺過早發育的女孩常常有高胰島素血癥、IGFBP-1和SHBG降低、遊離雄激素指數增高,因而認為對乳腺過早發育患兒要進行長期追蹤觀察。

  (2)腎上腺功能早現(陰毛早現):是指陰毛、腋毛提早出現而無其他性徵發育的一種性發育變異。常發生於6歲以後的兒童,亦有早至僅有數月者,系由於腎上腺雄酮過早分泌或毛囊對雄激素的刺激過度敏感,但也有報道系卵巢囊腫暫時性分泌雄激素所致的病例。DHEA、DHEAS、雄烯二酮和睪酮、尿17-酮類固醇升高,升高的程度與正常性毛髮育Ⅱ期的激素水平相當,促性腺激素不高,對GnRH反應似青春期前狀況,骨齡和身長均稍高於實際年齡,但無骨過度成熟,亦無生長突增,若骨齡過高且睪酮達青春期水平,則應考慮類固醇類激素合成酶缺陷可能。本症一般為自限性,無需治療,多可正常地進入青春期。

  (3)單一性性早熟:是一種較少見的不完全性性早熟徵象,臨床表現為女童單一性地出現月經來潮提前,而無其他性徵發育。常見於1~6歲的幼女,往往是一過性,預後較好。雌激素水平波動相當於青春期前雌激素水平的高值,促性腺激素不升高。可能與一過性卵巢功能活動增強有關,部分見於卵巢囊腫患兒。

  4.異性性早熟 雄激素分泌過多造成女性男性化。先天性腎上腺皮質增生症或腎上腺性徵綜合徵(adrenogenital syndrome)因21羥化酶或11β-羥化酶缺乏,糖皮質激素合成受阻,對垂體ACTH的抑制減少,ACTH合成增多,刺激腎上腺皮質增生,包括網狀帶細胞增生,合成雄激素增多。另外,17-羥孕酮及孕酮不能轉變為糖皮質激素,而向雄激素轉變增多。如發病在胚胎髮育20周以內(正值尿道、陰道形成時期),出現外陰性別模糊,成為女性假兩性畸形;發病在此以後者,出生後可發生異性性早熟。此外,腎上腺腺瘤或腎上腺癌或卵巢睪丸細胞瘤等,可分泌過多雄激素而導致女性男性化。

  女性性早熟的鑑別診斷:

  女性性早熟早期只有乳腺發育時不易與單純性乳腺過早發育鑑別,但如果進行嚴密的隨訪觀察其鑑別不難。性早熟幼女子宮及卵巢大小明顯增加,GnRH刺激後的LH/FSH常>1,而單純乳腺過早發育者子宮、卵巢大小沒有變化,且刺激後LH/TSH常<1。對腎上腺功能早現者要注意與腎上腺皮質增生症及產生雄激素的腫瘤鑑別,前者僅表現為陰毛和腋毛早現,不會有其他性徵發育,而後者伴有體毛增多,身高、體重迅速增長,骨齡提前,出現痤瘡、嗓音變粗等。

  女孩在8歲前或於當地平均初潮年齡的2倍標準差之前出現月經、乳腺發育、陰毛生長等性成熟的表現。可診斷為性早熟。繼之確定為真性或假性性早熟,並尋找病因。首先要除外危害機體較重的疾病,如中樞神經病變、卵巢、腎上腺腫瘤及其他非內分泌異常引起的陰道出血,如炎症、異物、外傷或生殖道腫瘤等。病史採集時,要追問是否誤服避孕藥,哺乳母親是否服用避孕藥,有無攝入含性激素的營養食品等情況,1~2個月前有否頭部外傷史,以及有無產傷、抽搐、癲癇及感染等病史,是否有性早熟家族史。瞭解發病年齡、病程快慢和生長情況,病程中有無頭痛或視力障礙等。

  體格檢查中要特別注意:①應記錄身長(上半身與下半身的比例)、胸圍、臂圍、體重、注意脂肪的分佈、體型的狀態,記錄性徵發育的分期及外生殖器發育的情況。一般用乳腺發育約相當於骨齡11歲,月經來潮約相當於骨齡13歲來評價性腺發育情況;②全身檢查還應注意McCune-Albright綜合徵,甲狀腺功能減退症、silver綜合徵等所特有的體徵,如皮膚色素斑、異常頭顱外形,並注意有無神經系統異常的體徵。檢查皮膚時應注意皮膚色素改變,有無粉刺、毛髮生長、皮脂分泌過多,有無男性化表現等;③腹部、盆腔檢查,注意有無腹痛、腹部腫塊等。

  本病需依賴詳細的病史,全面的體檢和必要的實驗室檢查及其他輔助檢查。同時需要嚴密的隨訪觀察,方能對其病因作出診斷。特發性性早熟只有當完全除外其他各種可以引起性早熟的疾病後方能確診,在隨訪過程中要特別注意早期的和進展緩慢的亞臨床顱內腫瘤存在的可能,腦部器質性病變所致的性早熟患兒,其內分泌改變和骨齡特徵與特發性者相似,但顱腦CT、MRI、腦電圖、腦電地形圖、頭顱X線等特殊檢查有可能發現異常徵象,在出現性徵發育的前後或同時有顱內器質性疾病的相應症狀和體徵。

  隨著人們生活水平的提高和獨生子女日益增多,隨意給健康兒童進食補品的現象較為普遍。據調查,約有15%的兒童發育提前,有性早熟趨勢。為防止兒童性早熟的發生,應該注意以下幾點:

  1.兒童應在醫生的指導下服用營養滋補劑,根據生理需要補充營養。兒童性早熟常有服用人蔘蜂王漿、花粉、雞胚寶寶素、甘草、冬蟲夏草等補品史,這些食品雖含有多種營養物質,但又含有促性腺激素類物質,兒童過多攝入這類補品可能誘發性早熟。所以不隨便給兒童進食補品,對預防性早熟的發生是十分重要的。

  2.社會、學校和家長都要重視避免不宜兒童的傳媒因素。因為這些媒介因素可直接刺激兒童的大腦皮質活動,提前使兒童產生錯誤的性觀念。

  3.防止誤服避孕藥所致的兒童假性性早熟。育齡母親應將避孕藥切實保管妥當。

  4.家庭應給孩子創造適合兒童身心發展的教育環境。讓孩子有充實豐富的生活內容,避免孩子以成人的衣著打扮,使孩子在生理和心理上都符合年齡特點,保持美好的童真。

  女孩在8歲前或於當地平均初潮年齡的2倍標準差之前出現月經、乳腺發育、陰毛生長等性成熟的表現。可診斷為性早熟。繼之確定為真性或假性性早熟,並尋找病因。首先要除外危害機體較重的疾病,如中樞神經病變、卵巢、腎上腺腫瘤及其他非內分泌異常引起的陰道出血,如炎症、異物、外傷或生殖道腫瘤等。病史採集時,要追問是否誤服避孕藥,哺乳母親是否服用避孕藥,有無攝入含性激素的營養食品等情況,1~2個月前有否頭部外傷史,以及有無產傷、抽搐、癲癇及感染等病史,是否有性早熟家族史。瞭解發病年齡、病程快慢和生長情況,病程中有無頭痛或視力障礙等。

  體格檢查中要特別注意:①應記錄身長(上半身與下半身的比例)、胸圍、臂圍、體重、注意脂肪的分佈、體型的狀態,記錄性徵發育的分期及外生殖器發育的情況。一般用乳腺發育約相當於骨齡11歲,月經來潮約相當於骨齡13歲來評價性腺發育情況;②全身檢查還應注意McCune-Albright綜合徵,甲狀腺功能減退症、silver綜合徵等所特有的體徵,如皮膚色素斑、異常頭顱外形,並注意有無神經系統異常的體徵。檢查皮膚時應注意皮膚色素改變,有無粉刺、毛髮生長、皮脂分泌過多,有無男性化表現等;③腹部、盆腔檢查,注意有無腹痛、腹部腫塊等。

  本病需依賴詳細的病史,全面的體檢和必要的實驗室檢查及其他輔助檢查。同時需要嚴密的隨訪觀察,方能對其病因作出診斷。特發性性早熟只有當完全除外其他各種可以引起性早熟的疾病後方能確診,在隨訪過程中要特別注意早期的和進展緩慢的亞臨床顱內腫瘤存在的可能,腦部器質性病變所致的性早熟患兒,其內分泌改變和骨齡特徵與特發性者相似,但顱腦CT、MRI、腦電圖、腦電地形圖、頭顱X線等特殊檢查有可能發現異常徵象,在出現性徵發育的前後或同時有顱內器質性疾病的相應症狀和體徵。