本文主題:瀰漫性胸膜間皮瘤專題 -- 瀰漫性胸膜間皮瘤的原因 瀰漫性胸膜間皮瘤的治療方案

瀰漫性胸膜間皮瘤

  瀰漫性胸膜間皮瘤以往被稱為惡性間皮瘤,是一種緩慢致死性腫瘤,雖發病率不高,但仍較侷限性胸膜間皮瘤多見,是胸膜原發腫瘤中最多見的型別。臨床表現與侵襲行為有關,它通常區域性侵襲胸膜腔及周圍結構。

  (一)發病原因

  發病原因與機制至今仍不十分清楚,可能與以下因素有關:

  1.長期接觸石棉被認為是該腫瘤的主要致病因素 所有種類的石棉纖維,幾乎都與間皮瘤的發病機制有關,但每種纖維的危險性並不相同,最危險的是接觸青石棉,危險性最小是接觸黃石棉。第1次接觸石棉到發病的潛伏期一般為20~40年,間皮瘤的發病率與接觸石棉的時間和嚴重程度成正比。石棉致病理由如下:

  (1)動物實驗:石棉液可誘發胸膜間皮瘤。

  (2)惡性間皮瘤中發現石棉纖維。

  (3)石棉工人,特別是工作20~40年者,屍檢發現間皮瘤發病率高達3.1%。

  2.其他非石棉原因 接觸天然礦物纖維、胸膜腔慢性感染(結核性胸膜炎)以及反覆的肺部感染。也有報道接觸放射線後引起胸膜間皮瘤的病例,從接觸放射線到發現患胸膜間皮瘤的時間為7~36年,平均16年。

  3.猿病40(SV40)感染 在沒有石棉接觸史的患者中,30%~50%可能與SV40感染有關。脊髓灰質炎流行的年代,數百萬的美國人可能因接種沙克(Salk)疫苗而感染SV40。最近,在腦瘤及間皮瘤患者中分離出SV40。Carbone及其同事在60%的間皮瘤患者中分離出SV40片段,並給大鼠胸腔內注射SV40後成功地誘發了間皮瘤。

  (二)發病機制

  1.病變的早期 肉眼可見在正常或不透明的髒層或壁層胸膜上有眾多白色或灰色顆粒和結節或薄板塊。隨著腫瘤的發展,這些結節相互融合、生長,胸膜表面愈來愈厚,佔據胸膜腔,包囊肺臟使其容積越縮越小,並使受累側胸壁塌陷。

  2.病變的晚期 腫瘤結節向四方伸延,連續成片,可累及膈肌、肋間肌、縱隔結構、心包及對側胸膜。一旦心包及縱隔受累,患者可能死於腫瘤對心臟及肺的過度限制。屍檢病人有50%發現有血源性轉移,但臨床很少提及。

  間皮瘤起源於間皮幹細胞,幹細胞可以分化為上皮或間質細胞。因此,在同一個腫瘤中同時發現兩種細胞的情況很常見。從組織學意義上講,彌散性或惡性間皮瘤可分為3種類型:上皮型、肉瘤(間質)型、混合型。

  上皮型腫瘤細胞的上皮有各種不同的結構,例如乳頭狀、管狀、管乳頭狀、帶狀或片狀。多角形上皮細胞有很多長而纖細,表面有分支的微絨毛,橋粒,成束的彈力細絲和細胞間腔。

  纖維型細胞類似紡錘狀纖維細胞肉瘤,其細胞呈紡錘狀,平行構形,有蛋形或細長形的細胞核,核仁發育良好。

  混合型兼有上皮型和纖維型兩種組織結構。從一個腫瘤塊取活檢時,從 各個不同的部位取的標本愈多,則愈像是混合型。

  對間皮瘤進行組織病理學診斷很困難。常須藉助特殊染色、免疫組化、電鏡等方法加以鑑別腺癌及惡性胸膜間皮瘤。(表1)列出了區分惡性胸膜間皮瘤及腺癌的幾種引數。

  瀰漫性胸膜間皮瘤以往被稱為惡性間皮瘤,是一種緩慢致死性腫瘤,雖發病率不高,但仍較侷限性胸膜間皮瘤多見,是胸膜原發腫瘤中最多見的型別。臨床表現與侵襲行為有關,它通常區域性侵襲胸膜腔及周圍結構。

  雖然胸腔積液細胞塗片、胸穿胸膜活檢和胸腔積液細胞塊切片可以作出惡性的診斷,但不能鑑別胸膜轉移性腺癌和惡性間皮瘤。主要是通過光鏡、電鏡、組織化學、免疫組化、透明質酸測定等方法同胸膜轉移性腺癌相鑑別。

  比較肯定的對惡性間皮瘤作出診斷的技術有3種,即高碘酸-希夫液做組織化學染色,以角朊和癌胚抗原作免疫過氧化物酶檢驗和電子顯微鏡檢查。為進行這些檢查,活檢標本必須立刻用中性福爾馬林液固定,另一小塊腫瘤活檢標本註定在戊二醛液中供作電鏡檢查使用。

  1.高碘酸-希夫染色(PAS) 是惟一可靠的組織化學方法,它能辨別惡性胸膜間皮瘤與腺癌,雖然各種轉移性腺癌的特性不相同,但在澱粉酶消化後出現強陽性空泡,即可診斷為腺癌而非惡性胸膜間皮瘤。

  2.免疫過氧化物酶技術 是使用抗體作用於角朊蛋白和癌胚抗原(CEA),對癌胚抗原作免疫過氧化物酶染色,惡性胸膜間皮瘤的染色一般很淡或不著色。相反,腺癌染色中等和很濃。此外,以免疫過氧化物酶對角朊作研究,也顯示間皮瘤與腺癌有明顯的差別。目前已發現8個標誌可作鑑別用:腫瘤合併糖蛋白72(B72.3),Leu-Mi,Vi-mentin,血栓調治素,黏蛋白成分,癌抗原125及重碘酸希夫液和澱粉酶。癌胚抗原陽性對腺癌有100%的特殊性和敏感性。由於癌胚抗原檢驗常有假陰性,故最好選用2個腫瘤標誌,一般使用CEA和B72.3。如兩者陽性對腺癌有100%的特殊性和88%的敏感性;如兩者均陰性,對間皮瘤有100%的特殊性和97%的敏感性。

  3.電子顯微鏡檢查 惡性胸膜間皮瘤區別於肺、乳腺癌和上胃腸道來源的腺癌是它表面的微絨毛細而長,且有分支,張力絲較豐富,無微絨毛的小根和片裝體;來源於卵巢和子宮內膜的轉移性腺癌具有內在的組織變形,包括豐富的粘蛋白小滴、大量纖毛、密集的核顆粒,這些變化在間皮瘤是不存在的,腺癌的絨毛短且粗。

  (一)治療

  目前雖有多種方法治療瀰漫性間皮瘤,但尚無非常有效的治療方法,對於不同的病人、不同的醫療條件,選擇治療的方法有很大不同,但經過某種方法治療,國內外均有少數病人活過5年,最長者達22年,大多數人認為可能與腫瘤自然生存時間和分期有關。按Butchart分期,惡性胸膜間皮瘤分為4期。

  根據臨床表現,Ⅰ期上皮型惡性胸膜間皮瘤有可能長期生存,根據病變侵襲範圍選擇胸膜剝脫切除術或胸膜連同累及的組織整塊切除(胸膜肺切除術、胸膜胸壁切除術等)。對Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期上皮型及其他病理型別的病例,無論治與不治,採用根治性或姑息性手術及使用化療和放療療效與否,治療後的生存曲線基本相同,其平均生存時間為18個月,約10%病例活過了3年。目前的趨勢是將外科手術、化療、放療以及支援治療等措施綜合起來,即爭取行腫瘤減量術,以便行組織間放療或外部放療。放療後再輔以化療。以控制胸腔積液的再生速度和減輕胸部疼痛症狀。

  1.姑息性治療 惡性胸膜間皮瘤病人的胸腔積液,穿刺吸出後很快又會出現,用化學藥劑注入胸膜腔內,造成胸膜粘連,大多數病人的胸腔積液得到控制,這樣胸膜固定術如果失敗或在擬行診斷性開胸的病人,應考慮做胸膜剝脫術。

  惡性胸膜間皮瘤可以沿穿刺孔、置胸管的通道及開胸切口播散,但所引起的皮下沉積物很少引起症狀,因此不必治療,倘若給予病人治療,這些皮下結節還可以作為觀察療效的指標。

  惡性胸膜間皮瘤病人的胸痛是最難處理的症狀,在晚期特別嚴重,終日持續不停,對放療無反應,應給予足夠鎮靜止痛劑,包括鴉片類製劑以減輕疼痛,安度生命的最後時刻。

  2.外科治療 傳統的手術方法有:壁/髒層胸膜切除和胸膜全肺切除。這兩種方法被認為是腫瘤多聯治療中的減瘤方法。用上述任意一種手術方法完成腫瘤減滅術使得輔助性放化療的區域性效果最大化。

  (1)擴大性胸膜肺切除術:即根治性切除被累及的部分胸壁、全肺、膈肌、縱隔和心包。此術式只適用於Ⅰ期上皮型惡性胸膜間皮瘤的病例。嚴重心肺功能損害是此術的禁忌證。在第4肋間做一標準的後外側開胸切口,將堅韌而增厚的壁層胸膜和腫瘤結節一起,鈍性從胸壁剝離,此操作會引起廣泛出血,可壓迫、電灼和縫扎仔細徹底止血。然後,將縱隔胸膜從肺門的頂部分開,切除氣管旁淋巴結。在前面,於肺尖水平,結紮乳內動脈和靜脈,從前胸壁切除與這些血管和胸膜一起的所有可見淋巴結。在後面,切除食管旁和氣管隆突區的淋巴結。從左側後面相應部分切開心包。此時要決定先切肺或先切除膈肌,此順序取決於腫瘤侵犯的部位及其延伸的範圍。橫斷肺門和血管及支氣管,處理方法像在任何心包內(擴大性)全肺切除一樣。胸膜下部不像膈肌那樣低位,可在遊離胸膜後,在胸膜下部皺褶外切除膈肌。為充分暴露,一般要在同側8~10肋間作第2個切口。因術中置病人於側臥位,在切除膈肌後,肝臟傾向於由上向縱隔移位,壓迫下腔靜脈,導致心跳和血流障礙。切除膈肌後,其缺損可用Maxkx網或滌綸矽質材料修復,也有人用硬脊膜修復。無論採用任何材料和技術,都必須做到嚴密不漏,以防止血液或胸腔積液由胸腔流入腹腔;應該用連續縫合法,將膈肌的替代物牢固縫合膈的殘餘邊緣,使腹內臟器不能突入或疝人胸腔內。關胸前應連線胸管於吸引器負壓吸引。擴大性胸膜肺切除術的手術死亡率為10%~25%,但療效並不比胸膜切除術好,故不建議廣泛應用。胸膜全肺切除術優點:①這種方法可以在胸膜腔完全封閉的患者中實施;②因為已切除了肺組織,術後可以進行大劑量放療;③近期資料表明中位生存期(21個月)較前提高,手術死亡率(<5%)較前明顯下降。 胸膜全肺切除術當然也有一定缺點。這些包括患者對全肺切除的耐受性,例如手術死亡率高於胸膜切除術,尤其是老年患者。

  (2)胸膜切除術:此術非根治性,因腫瘤常累及其下面的肺臟。此手術並不能改善惡性胸膜間皮瘤病人的生存時間,但似乎能控制胸腔積液,改善病人的生活質量。此外,惡性胸膜間皮瘤所引起的胸痛,有時在切除胸膜後能緩解,對懷疑為惡性胸膜間皮瘤的病例,擬做診斷性開胸活檢時,應考慮同時做胸膜切除術。有大量胸腔積液,而化學性胸膜固定術失敗的病例,也可考慮做胸膜切除術。由上所述,胸膜切除術是姑息性手術,其目的是切除壁層胸膜和部分髒層胸膜,以預防胸腔積液復發及減輕胸痛症狀。一般沿第6肋間做後外側切口開胸,鈍性或銳性遊離壁層和部分被腫瘤累及的髒層胸膜,分別從胸壁和肺臟分開後摘除,此操作會引起廣泛出血,可縫扎、電灼和壓迫止血,為預防因熱傳導造成脊髓或臂神經叢受損,在脊柱旁及胸腔頂切除腫瘤時,最好使用高頻氬氣刀。特別要小心留住胸腔頂部及縱隔區的神經和血管,儘可能切除腫瘤組織,減小其容積,有利於術後放療和化療。術畢置胸腔閉式引流負壓吸引。手術優點包括低手術死亡率(<2%),且保留了肺組織,這樣使心肺功能較差的患者可以耐受手術。缺點包括以下4點:①如果胸膜腔完全消失,這種手術方法在技術上是不可行的;②對術後胸腔放療劑量有所限制;③很快區域性復發;④在葉裂部位很難進行細胞減滅術。壁/髒層胸膜切除術與胸膜全肺切除術相比細胞減滅的數量有限。在葉裂部位尤其明顯。

  3.化學治療 蒽環類藥劑被認為對惡性胸膜間皮瘤有效,其次是順鉑、絲裂黴素、環磷醯胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、長春地辛(長春花鹼醯胺)等,近年來,統計國內外以阿黴素為主的化療方案,總有效率為20%左右,化療持續到病情不加劇為止。現在輔助化療方案改為卡鉑及紫杉醇(泰素),以避免阿黴素的心臟併發症。術後4~6周接受4~6個週期的化療。

  4.放射治療 大塊腫瘤區域性額外給予擴大性體外放療被認為有效,能緩解某些病例的胸痛及控制胸液,但對疾病本身並無療效。體外照射40Gy以上有姑息性療效,50~55Gy照射緩解率為67%,少數病人生存5年以上,但幾乎所有病人仍死於復發或轉移。

  腔內放療對少數惡性胸膜間皮瘤有某些反應,且少數病人長期療效,看來有一線希望。主要用的核素是放射性金,它與覆蓋漿膜腔的細胞有親和性,特別適合於治療瀰漫性腫瘤,例如間皮瘤。其主要治療效果是由於β質粒的放射性,它的穿透力達2~3mm,對早期腫瘤最有效,但很難發現早期惡性胸膜間皮瘤的病例。早年應用膠體198Au(金)注入胸膜腔內,有活過5年的少數病例,由於防護困難,目前已很少應用。綜合治療如手術中照射或核素132Ⅰ、192Ⅰr、32P植入腔內以及術後體外放療加化療等措施,均無遠期治癒者。

  5.生物免疫基因治療 胸膜腔內γ-干擾素(γ-IFN)注射已應用於一項多中心的Ⅰ期臨床研究。Boutin等在ⅠA期患者應用胸腔內注射γ-干擾素取得了61.5%的有效率。一項在術中切除腫瘤後胸腔內應用光動力學治療(PDT)的Ⅰ期臨床研究顯示近期應用光敏感劑和鐳射作為治療手段的可能。在基因治療方面,應用DNA aN作為自殺基因,該基因編碼的一種酶可以在腫瘤細胞內產生毒性產物從而導致細胞的死亡。體外實驗及動物模型的結果證明該法很有前途。在人類的Ⅰ期臨床研究中證明腺病毒抗體和中和抗體的上升。

  (二)預後

  研究發現由手術到首次復發的間期平均為19個月(5~51個月)。手術復發最常見的為同側胸腔,遠處轉移很少見到。首次復發患者中35%為區域性復發,26%為腹部,17%為對側胸腔,8%為遠處轉移。

  血紅蛋白降低、血沉加快、大部分病人伴血小板數增多,個別報道血小板高達1000×109/L,提示預後不良。血清癌胚抗原在某些病人升高,血清胎兒蛋白一般正常。血清IgG、IgA或IgM升高,原因尚不明,此外還可有血清抗利尿激素增高、溶血性貧血、高凝狀態、高鈣血癥、低血糖等。

  1.X線胸片 胸部後前位像和側位像可清楚顯示患側胸腔積液,常佔一側胸腔的50%。約半數以上病人除了胸腔積液外,胸片上還可見到沿胸膜側壁呈現波浪形生長的多發胸膜團塊影以及瀰漫性胸膜結節性增厚可伴有胸膜鈣化。這些為惡性瀰漫性胸膜間皮瘤的診斷提供了極有價值的線索。同側肺被腫瘤組織包裹,縱隔移向有腫瘤一側,患側胸腔變小,病情晚期X線胸片示縱隔增寬,心包滲液使心影擴大,可見軟組織影和肋骨破壞。

  2.胸部CT 可以顯示腫瘤的大小及範圍。瞭解腫瘤是否超越同側胸腔邊界,進犯縱隔結構,或侵襲膈肌及膈肌下結構是非常重要的。典型表現為:可顯示患側胸廓縮小、胸膜顯著增厚、胸腔積液,少數病例可見胸膜斑。此外胸部CT還能清楚顯示沿胸膜表面大塊不規則形腫塊,有的腫瘤沿葉間裂生長並延伸到縱隔內、橫膈上,也可以經後縱隔長入對側胸腔。部分病例尚可見到肺表面結節,結節內可有不規則鈣化。最後在胸部CT上沿胸壁和腫瘤的邊緣還可見到緻密的鈣化斑和線樣鈣化。胸部CT有時可見腫瘤長出骨性胸廓,破壞肋骨以及胸壁軟組織塊影。

  3.MRI 作為CT的補充以確定腫瘤的範圍及是否能夠切除。MRI的矢狀面影象可以清楚地顯示縱隔及膈肌侵襲情況。

  4.胸穿 是最初很有幫助的診斷方法。間皮瘤的胸腔積液多為淡黃色滲出液不同於腺癌相關的血性胸腔積液。瀰漫性間皮瘤胸腔積液的特點為:黃色或血性,pH值為1.020~1.030,Rivalta(+),可見大量正常間皮細胞,分化好或未分化的惡性間皮細胞和不同量的淋巴細胞和多核白細胞。如果腫瘤體積巨大,胸水中的血糖含量和pH值可能降低,胸腔積液中透明質酸>0.8mg/ml。血清透明質酸量也明顯高於正常人(54µg±28)µg,而達(287±282)µg,因此胸腔積液較黏稠。

  5.活檢 在有些病例,細胞學檢查可以明確診斷,但在大多數情況下,需要進行胸膜活檢。閉式胸膜活檢已經應用了很長時間。它只在陽性時有意義,因為有時取材不好而導致假陰性結果。胸壁切開胸膜活檢應該是首選方法,因為它可以保證活檢標本取得足夠量的組織,對患者的損傷不大。在手術技巧上限制在1~2個切口很重要。這不是VATS而是胸腔鏡活檢。手術切口應儘量採用與將來手術相同的切口,以便手術時切除該孔道,避免腫瘤在該部位的復發。術中發現胸膜腔封閉,不能置胸腔鏡的情況也很常見。在這種情況下,應轉為開胸胸膜活檢。

  

       瀰漫型間皮瘤的首發症狀為胸痛、咳嗽和氣短最常見,約10.2%病人以發熱和出汗,3.2%病人以關節痛為主訴症狀。由於膈肌受累及,胸痛可傳導至上腹部及患側肩部。約50%~60%病人有大量胸水伴嚴重氣短,其中血性胸水佔3/4。無大量胸水病人的胸痛較劇烈。體重減輕常見。有些病人出現週期性低血糖和肥大性肺性骨關節病,但這些指徵在良性間皮瘤較多見。

  多食溫熱,少食寒涼,冬季養生要以食物養生為輔。傳統養生學將食物分為寒涼、溫熱、平性三大類。冬季氣候寒冷,人們為了禦寒保暖,應多食用具有溫熱性質的食物,而少食用寒涼生冷食物。溫熱性質的食物包括糯米、高粱米、栗子、大棗、核桃仁、杏仁、韭菜、香菜、南瓜、生薑、蔥、大蒜等。堅持適量的運動,提高身體免疫力。這樣對瀰漫型間皮瘤的預防,起很大的功效。

1宜吃清熱解毒的食物; 2宜吃潤肺止咳的食物; 3宜吃富含維生素及優質蛋白的食物。

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建議
苦瓜 苦瓜性清涼,可有清熱解毒抗菌之功效。 清炒或涼拌每日200g左右。
雪梨 有清涼潤肺的作用 與冰糖文火慢燉食用效果極佳。
胡蘿蔔 泥 富含多種維生素以及礦物質,可增強體質,提高免疫力 每日食用200-300g。

1忌吃乾燥易上火的食物; 2忌吃油炸類的食物; 3忌抽香菸。

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建議
炒花生 乾貨,多食容易上火,是咽喉部乾燥。 花生可與紅棗燉湯吃。
大肥肉 油炸食品,高膽固醇,食用後增加胃腸帶負擔。 多食用清淡的食物。
香菸 含有多種有害物質,如煤焦油,尼古丁等,有害呼吸道以及全身血管。 適當多吃水果。