本文主題:小兒慢性淋巴細胞性甲狀腺炎專題 -- 小兒慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的原因 小兒慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的治療方案

小兒慢性淋巴細胞性甲狀腺炎

  慢性淋巴細胞性甲狀腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis,CLT)又稱自身免疫性甲狀腺炎,是一種以自身甲狀腺組織為抗原的慢性炎症性自身免疫性疾病。日本九州大學Hashimoto首先(1912)在德國醫學雜誌上報道了4例而命名為Hashimoto(橋本)甲狀腺炎(Hashimotos thyroiditis,HT),為臨床中最常見的甲狀腺炎症。近年來發病率迅速增加,有報道認為已與甲亢的發病率相近。本病是兒童及青少年甲狀腺腫大及獲得性甲狀腺功能減退症最常見的原因。

  (一)發病原因

  CLT的病因尚不清楚。由於有家族聚集現象,常在同一家族的幾代人中發生,並常合併其他的自身免疫性疾病,如惡性貧血、糖尿病、腎上腺功能不全等,故認為CLT是環境因素和遺傳因素共同作用的結果。環境因素的影響主要包括感染和膳食中的碘化物。近年來,較多的研究表明,易感基因在發病中起一定作用。

  1.遺傳因素 CLT由遺傳因素與非遺傳因子相互作用而產生已成為人們的共識。甲狀腺自身抗體的產生與常染色體顯性遺傳有關。在歐洲及北美,CLT患者中HLA-B8及DR3、DR5多見,而日本人則以HLA-B35多見。徐春等用PCR-SSCP檢測30例漢族CLT患者的HLA-DQA1及DQB1位點的等位基因多型性,發現DQA1-0301的頻率明顯高於正常對照,推測可能是中國人發病的易感基因。美國一個研究機構對56個患自身免疫性甲狀腺疾病的高加索人家庭的基因進行了分析,鑑定出6個與自身免疫性甲狀腺疾病相關的基因。其中,位於第6號染色體上的AITD-1基因與Graves病和CLT有關;位於第13號染色體上的CLT-1及第12號染色體上的CLT-2與CLT的發病有關。此後,他們採用全基因組篩選法研究了一個共有27位家庭成員的美籍華人家庭,發現D1IS4191和D9S175與CLT有關,因而認為不同種族之間存在對CLT的不同基因易感性。Tomer等的研究則顯示,決定甲狀腺自身抗體產生的一個重要基因位於染色體2q33上,啟用途徑中必不可少的協同刺激因子CTLA-4基因極有可能就是染色體2q33上的甲狀腺抗體基因。

  2.免疫學因素 免疫學因素導致甲狀腺受損的機制還不完全清楚。目前多傾向於以下幾種機制:

  (1)先天性免疫監視缺陷:導致器官特異的抑制性T淋巴細胞數量和質量異常,T淋巴細胞可直接攻擊甲狀腺濾泡細胞。

  (2)體液免疫介導的自身免疫機制:HK細胞可在抗甲狀腺抗體協同下攻擊甲狀腺濾泡細胞,當抗原抗體結合時,其複合物存在於靶細胞靶面,啟用的HK細胞與抗體的Fc片段起反應,而殺傷靶細胞。這種抗體依賴性HK細胞所參與的細胞毒性反應,在CLT中是被甲狀腺球蛋白—甲狀腺球蛋白抗體複合物所啟用,具有特異的細胞毒性而殺死甲狀腺濾泡細胞。此外,TPOAb本身就在甲狀腺組織中發揮細胞毒作用。

  (3)與補體結合的抗甲狀腺抗體對濾泡細胞的溶解作用。

  (4)先有淋巴細胞介導毒性,抗甲狀腺抗體對其起觸發和啟動作用。

  (5)CLT患者常同時伴隨其他自身免疫性疾病,如惡性貧血、系統性紅斑狼瘡,類風溼性關節炎,Ⅰ型糖尿病、慢性活動性肝炎等,也證明自身免疫因素的存在。

  3.環境因素 感染和膳食中的碘化物是CLT發生的兩個主要環境因素。Wenzel等用western blotting研究CLT患者血清中抗Yersinia細菌抗體時發現,這種抗體出現的頻數明顯高於非自身免疫性甲狀腺疾病患者與正常對照組,說明小腸和結腸感染Yersinia細菌與CLT的發生有關。

  在碘缺乏地區或富含碘的地區,CLT的發病率均上升,說明碘在CLT發病中有重要作用。過量時,遺傳易感的動物可發生甲狀腺炎。但如碘在甲狀腺內不耗竭,可阻止發展成嚴重的甲狀腺炎,其機制尚未闡明。Rose等發現,飲食中新增碘,CLT的甲狀腺損害明顯加重,CLT發生率增加。甲狀腺球蛋白碘化後,CLT中T細胞增殖,主要的致病抗原-Tg自身抗原效力增加,全身免疫反應加重,可導致CLT。

  4.細胞凋亡 近年來的研究發現,CLT患者的甲狀腺細胞的促凋亡蛋白-Fas表達增加,表明CLT與細胞凋亡有關。Fas蛋白又稱作AOP-1或CD95,是Ⅰ型膜蛋白,屬於神經生長因子(nerve growth factor,NGF)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)家族,由淋巴細胞表達。人的Fas基因位於第10對染色體上。Fas-L蛋白是Fas的配體,為Ⅱ型跨膜蛋白,屬於TNF家族。Fas-L在啟用的T細胞和NK細胞中大量表達。Fas-L與Fas的結合可以啟動細胞內一系列訊號傳導系統而導致細胞死亡。Fas途徑是CD8介導的細胞毒性的主要機制。有研究表明CLT時的甲狀腺細胞破壞與Fas誘導的細胞凋亡有關。細胞毒性T細胞表達Fas和FasL介導的甲狀腺細胞凋亡,可能是CLT甲狀腺細胞破壞的啟動因素之一。Hammoned等的研究發現,CLT甲狀腺內的細胞凋亡程度和凋亡核較Graves病、多發性結節性甲狀腺腫和正常甲狀腺組織顯著增加。同時,CLT甲狀腺細胞及腺體內浸潤的淋巴細胞表達Fas增強,而Graves病、多發性結節性甲狀腺腫和正常甲狀腺組織無此表現。Dong(2002)等也在21例CLT患者中,發現38.1%的患者有Fas基因突變,除1例外,其他的Fas基因異常均為移碼變異,基因突變導致了細胞質內與凋亡細胞傳導有關的一個區域功能喪失。雖然目前關於Fas和FasL在CLT中的作用仍存在許多爭議,但它們存在於甲狀腺中並且有功能已得到承認。

  5.胎兒微嵌合現象 胎兒微嵌合現象是指胎兒的原始細胞移位到母體的組織中,現認為可能與自身免疫性疾病有關。Davis(1999)提出胎兒微嵌合現象可能是CLT的潛在發病因素之一。Klintschar等用PCR技術發現17名CLT患者中有8名有胎兒微嵌合現象,而對照組的25名結節性甲狀腺腫患者中只有1名有此現象。

  6.甲狀腺腫瘤 一般認為,CLT可伴發非霍奇金惡性淋巴瘤。近年許多文獻報道原發性甲狀腺淋巴瘤與CLT關係密切,一個重要原因是由於甲狀腺組織中有大量淋巴細胞浸潤。CLT和甲狀腺乳頭狀癌的關係也有較多報道,Powell等發現,在95%的CLT和80%的甲狀腺乳頭狀癌患者中,可檢測到RET/PTC酪氨酸激酶融合基因和蛋白的表達,說明這兩種疾病可能有共同的發病機制。

  (二)發病機制

  1.病理變化

  (1)肉眼觀:典型病例雙側甲狀腺瀰漫性腫大,有些病例表現為一葉腺體增大明顯,腺體增大約為正常的2~5倍。表面光滑或細結節狀。包膜完整、增厚,與周圍組織少有粘連。切面略隆起,質韌如橡皮,呈明顯或不明顯的分葉狀,灰白或灰黃色,由於膠質含量較少而缺乏光澤,類似增生的淋巴結,無出血、鈣化或壞死。中後期因廣泛纖維化可呈結節狀,質地堅硬,部分病例與周圍組織粘連。

  (2)鏡檢:主要的組織學特點為甲狀腺濾泡破壞、萎縮,腔中膠質含量減少,濾泡上皮嗜酸性變和間質內淋巴細胞、漿細胞浸潤,並有突出生髮中心的淋巴濾泡形成和不同程度的纖維化。

  淋巴細胞的浸潤分佈於小葉內、濾泡間及小葉周邊較多,小葉間較少。濾泡間的淋巴細胞常形成具有生髮中心的淋巴濾泡或瀰漫分佈,淋巴濾泡主要由小淋巴細胞和生髮中心各級轉化的淋巴細胞組成,而瀰漫分佈的淋巴細胞主要圍繞著退變的上皮,有時見到少量淋巴細胞侵入到濾泡內,分佈於上皮細胞與基底膜之間,甚至侵入到濾泡腔內。除有小淋巴細胞外,還可見多少不等的漿細胞、組織細胞、免疫母細胞和多核鉅細胞。淋巴組織與甲狀腺組織的比例不等,一般在1/3左右。

  甲狀腺濾泡萎縮,濾泡腔內含少量膠質或不含膠質。上皮細胞變性和破壞,基底膜崩解,有些濾泡類膠質減少或缺如,上皮細胞增大,柱狀或立方形,胞漿豐富,嗜酸性,細顆粒狀。細胞核深染,大小不等,退行性變而畸形,這種嗜酸性細胞稱為許特萊細胞(Hürthle cell)。濾泡上皮細胞的嗜酸性變是本病的組織學特點,但對嗜酸性變的形成、功能和意義認識不一,組織學上可見濾泡上皮細胞的代償增生與嗜酸性變存在過渡形式,電鏡下胞漿內線粒體增多,免疫組化證明胞漿內合成甲狀腺球蛋白的酶活性增強,表明嗜酸性變可能由增生的濾泡上皮細胞逐漸演變而成。這種細胞並非橋本甲狀腺炎的特有徵象,其他甲狀腺疾病,如甲狀腺萎縮、多結節性甲狀腺腫及甲狀腺腫瘤也可見到。青少年患者細胞嗜酸性變和淋巴濾泡不明顯。偶有巨噬細胞及異物鉅細胞在濾泡內。偶爾也可見被覆鱗狀上皮的囊腫,周圍常有大量淋巴細胞浸潤,其形態與鰓裂囊腫非常相似。

  2.組織學型別 根據病變中淋巴細胞浸潤與纖維組織增生比例的不同,可分為三種類型:

  (1)淋巴樣型:以淋巴細胞浸潤為主,纖維組織增生不明顯,特點為廣泛淋巴細胞取代甲狀腺實質,僅有少數濾泡殘留。退行性變的甲狀腺濾泡也比較少,故甲狀腺的體積多較大而軟,亦表現為甲狀腺功能障礙。此型兒童和青年人多見。

  (2)纖維型:結締組織增生為主,由緻密結締組織廣泛取代甲狀腺實質,纖維組織繼發玻璃樣變,淋巴細胞浸潤不明顯,濾泡萎縮或鱗化,此型佔所有病例的12.5%。此型主要發生於中年人,有甲狀腺功能低下的症狀。

  (3)纖維-淋巴樣型:淋巴組織與結締組織均增生。典型的橋本甲狀腺炎鏡下呈彌散性改變,但也有表現為明顯結節狀生長的病例。結節狀的上皮性成分呈增生性改變。橋本甲狀腺炎的另一種形態改變是完全由嗜酸性細胞組成的一個或多個明顯的增生結節,嗜酸性細胞形成濾泡或呈實性排列。

  3.電鏡 嗜酸性細胞質內充滿線粒體和溶酶體。嗜酸性細胞不能分泌T3、T4或甲狀腺球蛋白。濾泡腔內膠質明顯減少而紅染,間質可呈不同程度的纖維化。可出現濾泡細胞的鱗狀化生,這種現象在纖維型中尤為明顯。

  4.免疫組織化學 橋本甲狀腺炎濾泡細胞的角蛋白尤其是高分子量角蛋白、S-100蛋白、HLA-DR以及N-乙醯-α-D半乳糖胺的免疫組化陽性程度較正常細胞高。

  慢性淋巴細胞性甲狀腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis,CLT)又稱自身免疫性甲狀腺炎,是一種以自身甲狀腺組織為抗原的慢性炎症性自身免疫性疾病。日本九州大學Hashimoto首先(1912)在德國醫學雜誌上報道了4例而命名為Hashimoto(橋本)甲狀腺炎(Hashimotos thyroiditis,HT),為臨床中最常見的甲狀腺炎症。近年來發病率迅速增加,有報道認為已與甲亢的發病率相近。本病是兒童及青少年甲狀腺腫大及獲得性甲狀腺功能減退症最常見的原因。

  主要應與單純性甲狀腺腫和Grave病的鑑別。

  對慢性淋巴性甲狀腺炎伴有暫時甲亢症狀與Grave病鑑別在兒科臨床是非常困難的,如有突眼出現應考慮Grave病。最好的鑑別診斷試驗是:吸131I攝取試驗,若吸碘後6h,24h吸碘率低或正常應考慮CLT;若6h和24h吸碘率增高考慮為Grave病。T3抑制試驗,Grave病不被抑制。血清中存在甲狀腺刺激免疫球蛋白是Grave病特點,為診斷本病較可靠證據。

  甲狀腺穿刺活檢對鑑別單純性甲狀腺腫、甲狀腺腫瘤等有一定價值。

  (一)治療

  目前治療方法均為對證治療而非病因治療。對只有甲狀腺輕度腫大,無甲低症狀及壓迫症狀、甲狀腺功能正常者,可不用藥物治療,應隨時追蹤觀察。如發生甲低者兩次測血TSH增高則必須投用甲狀腺粉(片)治療,仍從少量開始,對3歲以上小兒藥量不需增加太快,如果開始足量治療往往造成甲亢。亦不應擅自停藥,應根據複查甲狀腺功能情況進行調整。臨床甲狀腺功能低下症狀消失及甲狀腺功能正常,可用維持量。兒童參照原發性甲狀腺功能減低症。治療過程中甲狀腺可縮小消失,但也有少數無反應者。甲狀腺抗體一般不消失。若慢性淋巴性甲狀腺炎出現一過性甲狀腺功能亢進不需抗甲狀腺藥物治療。可選用普萘洛爾(心得安)10mg/次,3~4次/d,和短期應用解痛劑。目前,不主張用皮質醇製劑。伴有21-三體綜合徵和自身免疫性多腺體綜合徵,特別是胰島素依賴型糖尿病,病人血中甲狀腺抗體滴定度隨CLT病情發展而增高。

  (二)預後

  本病病程變化不一,較難預測遠期結果。因此,無論治療與否,所有患兒均應定期(6~12個月)隨訪。

  1.甲狀腺功能測定 血清T3、T4、FT3、FT4一般正常或偏低,即使有甲亢症狀的患者,T3、T4水平也常呈正常水平。

  2.血清TSH濃度測定 血清TSH水平可反應病人的代謝狀態,一般甲狀腺功能正常者TSH正常,甲減時則升高。但有些血清T3、T4正常病人的TSH也可升高,可能是由於甲狀腺功能不全而出現代償性TSH升高,以維持正常甲狀腺功能,當TSH高於正常兩倍時應高度懷疑CLT。近年來關於亞臨床型甲減的報道越來越多,診斷亞臨床甲減的指標是TSH水平升高。有報道經過20年隨訪觀察發現,亞臨床型甲減的CLT女性有55%可發展成為臨床型甲減。最初甲狀腺抗體陽性者,進展為甲減的速度為每年2.6%(33%),最初TSH升高者進展為甲減的速度為每年2.1%(27%)。另有報道認為,如CLT伴有亞臨床型甲減,而TSH>20nU/ml時,每年有25%可進展到臨床型甲減,而TSH輕度升高者多可恢復正常。

  3.131I吸收率檢查 可低於正常,也可高於正常,多數患者在正常水平。

  4.抗甲狀腺抗體測定 抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)和抗甲狀腺微粒體抗體(TMAb)測定有助於診斷CLT,近年已證明TPO(過氧化物酶)是過去認為的TMAb的抗原,能固定補體,有“細胞毒”作用,並證實TPOAb通過啟用補體、抗體依賴細胞介導的細胞毒作用和致敏T細胞殺傷作用等機制引起甲狀腺濾泡細胞的損傷。TPO-Ab可直接與TPO結合,抑制TPO的活性。而TPO是甲狀腺素合成過程中的關鍵酶。TPOAb已取代TMAb用於CLT的診斷,TGAb和TPOAb聯合測定陽性率可達90%以上。就單項檢測來說,TPOAb測定在診斷CLT方面優於TGAb。據文獻報道,80%的CLT患者測定TGAb為陽性,而97%的患者測定TPOAb為陽性。但也有報道CLT患者的TGAb和TPOAb的陽性率低於50%,廣州中山大學第一附屬醫院總結了經手術後病理檢查證實的CLT 335例,其中僅有近一半的病例TGAb和TPOAb呈陽性。

  5.過氯酸鉀排泌試驗陽性,碘釋放率>10%。

  6.細胞學檢查 細針穿刺抽吸細胞學檢查(FNAC)和組織冰凍切片組織學檢查對於確診CLT有決定性的作用,CLT在鏡下可呈瀰漫性實質萎縮,淋巴細胞浸潤及纖維化,甲狀腺細胞略增大呈嗜酸性染色,即Hurthle細胞。

  7.其他檢查 血沉增快,絮狀試驗陽性,γ球蛋白IgG升高,血β脂蛋白升高,淋巴細胞數增多。

  1.B超檢查 聲像表現為: (1)甲狀腺兩葉瀰漫性腫大,一般為對稱性,也可一側腫大為主。峽部增厚明顯。

  (2)表面凹凸不平,形成結節狀表面,形態僵硬,邊緣變鈍,探頭壓觸有硬物感。

  (3)腺體內為不均勻低迴聲,見可疑結節樣回聲,但邊界不清,不能在多切面上重複,有時僅表現為區域性回聲減低。有的可見細線樣強回聲形成不規則的網路樣改變。

  (4)內部可有小的囊性變。

  2.彩色多普勒聲像表現 甲狀腺內血流較豐富,有時幾乎呈火海徵,甲狀腺上動脈流速偏高、內徑增粗,但動脈流速和阻力指數明顯低於甲亢,且頻頻寬,舒張期波幅增高,又無甲亢症狀,可相鑑別。

  3.甲狀腺核素掃描 顯示甲狀腺增大但攝碘減少,分佈不均,如有較大結節狀可呈冷結節表現。

  4.正電子發射計算機顯像系統(Positron emission tomography,PET) 利用18-氟-脫氧葡萄糖(Fluorine-18-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)進行PET檢查,無創性檢查組織葡萄糖代謝狀況,可用於診斷各種腫瘤。甲狀腺檢查中瀰漫性18F-FDG吸收可提示甲狀腺炎,甲狀腺的淋巴組織系統的活化可能是導致18F-FDG吸收的原因,但應注意與甲狀腺癌鑑別,因為18F-FDG/PET鑑別甲狀腺惡性腫瘤和CLT還比較困難,應結合臨床其他檢查來鑑別。

  如病程遷延發展,幾年後可出現甲減,表現為甲狀腺萎縮、黏液性水腫、心率緩慢,全身痠痛、乏力,不愛活動,皮膚粗厚等。甲狀腺機能減退症簡稱甲減,是由多種原因引起的甲狀腺激素合成、分泌或生物效應不足所致的一種全身代謝減低綜合徵。其病理特徵是粘多糖等在組織和皮膚中堆積,嚴重者表現為粘液性水腫。患病率約1%,女性較多見。

  該病為自體免疫性疾病,近來利用各種檢查手段,已能早期診斷,關鍵是臨床醫生應提高對此病的認識,減少誤診、漏診,以及時正確治療,防止不必要的手術,或發生併發症。建議注意多吃水果蔬菜適當運動增加免疫力,注意保暖積極預防感冒和呼吸道感染症狀。

1.宜吃高碘元素的食物; 2.宜吃高鉀元素的食物; 3.宜吃具有消炎作用的食物。

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建議
芥菜 具有一定的消炎作用,特別適用於本病患兒合併有急性期感染的情況,如有發熱等臨床症狀。 250g清炒食用。
魚腥草 含有豐富的氨基酸,同時還具有改善機體免疫功能的作用,有利於甲狀腺功能的恢復,適宜本病患者多食。 100g清炒食用。
海菜 含有豐富的鉀元素、碘元素,具有明顯的營養甲狀腺組織的作用,從而可促進淋巴、甲狀腺功能的恢復。 50g與排骨同燉食用。

1.忌吃發物性的食物; 2.忌吃寒涼性的食物; 3.忌吃燥性比較大的食物。

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建議
狗肉 屬於溫補性的食物,可降低組織的免疫功能,不利於炎症性疾病的發生,同時還可能誘發更多的感染。 宜吃魚肉或者 鴨肉。
羊肉 具有顯著的燥性,能偶降低組織的免疫力,從而增加皮膚粘膜感染的風險,應該避免食用。 宜吃豬肉或者魚肉。
海鮮 屬於發物性作用比較明顯的食物,同時還具有過敏原性和大量的嘌呤鹼,可誘發過敏的發生。 宜吃新鮮的魚肉等食物。