本文主題:血清陰性脊柱關節病專題 -- 血清陰性脊柱關節病的原因 血清陰性脊柱關節病的治療方案

血清陰性脊柱關節病

  脊柱關節炎(spondyloarthritis, SpA),既往又稱血清陰性脊柱關節病(seronegative spondyloarthropathies)或脊柱關節病(spondyloarthropathies,SpAs),這是一組慢性炎症性風溼性疾病,具有特定的病理生理、臨床、放射學和遺傳特徵,炎性腰背痛伴或不伴外周關節炎,加之一定特徵的關節外表現是這類疾病特有的症狀和體徵。本類疾病臨床表現的輕重程度差異較大,有的患者病情反覆持續進展,有的長期處於相對靜止狀態,可以正常工作和生活。幾種脊柱關節炎病情逐漸進展,都可能發展成典型的強直性脊柱炎,而經過治療,病情也可能得到控制。

  脊柱關節炎包括的所有疾病中B27抗原均顯著增高。研究證實強直性脊柱炎和反應性關節炎有著相似的B27抗原頻率。炎症性腸病性關節炎的外周關節炎為腸外受累的證據,但其B27抗原表達並不增高。然而,發生脊柱炎的炎症性腸病性關節炎患者卻75%與B27抗原有關。這些發現提示炎症性腸病性關節炎關節病的發病機制與強直性脊柱炎相似,攜帶HLA-B27的炎症性腸病性關節炎患者有發展成強直性脊柱炎的較高風險。單純的銀屑病患者HLA-B27的發生率沒有增高,外周型銀屑病關節炎患者沒有B27增高的證據,但45%銀屑病性脊柱炎有B27抗原,不過與強直性脊柱炎和反應性關節炎與B27抗原的相關性相比明顯減低。儘管如此,這些研究證實銀屑病關節炎應該被包括在脊柱關節炎之中。這些資料提示一定有其它因素在脊柱的炎性關節炎中發揮了作用。一定形式的幼年發病的慢性關節炎也應包括在脊柱關節炎的範疇內,少關節病的兒童具有較高的B27頻率。然而,惠普爾病和白塞病由於缺乏與HLA-B27的相關性和具有其它的特徵不再包括在脊柱關節炎中。

  HLA-B27陽性的單合子雙胞胎中發病不同及10%強直性脊柱炎患者不帶有HLA-B27,表明環境因子也很重要。非基因致病因子中,以感染較多。在HLA-B27轉基因鼠研究中也發現,轉基因鼠生活在無菌環境中,並不發生強直性脊柱炎,提示環境因素是HLA-B27相關疾病發生不可缺少的條件。但是,儘管很多研究表明強直性脊柱炎與感染相關,目前為止,沒有肯定的證據表明強直性脊柱炎的啟動與致病菌有關,微生物在強直性脊柱炎中的作用尚不清楚。腫瘤壞死因子-α(TNF-α),是一種通過兩種腫瘤壞死因子受體(TNFR1及TNFR2)作用的細胞因子,可能會與強直性脊柱炎的發病機制相關。免疫組化分析發現TNF-α是強直性脊柱炎患者骶髂關節中介導炎症的一種重要細胞因子,這也促成了首批TNF抑制劑治療強直性脊柱炎的臨床試驗。

  脊柱關節炎(spondyloarthritis, SpA),既往又稱血清陰性脊柱關節病(seronegative spondyloarthropathies)或脊柱關節病(spondyloarthropathies,SpAs),這是一組慢性炎症性風溼性疾病,具有特定的病理生理、臨床、放射學和遺傳特徵,炎性腰背痛伴或不伴外周關節炎,加之一定特徵的關節外表現是這類疾病特有的症狀和體徵。本類疾病臨床表現的輕重程度差異較大,有的患者病情反覆持續進展,有的長期處於相對靜止狀態,可以正常工作和生活。幾種脊柱關節炎病情逐漸進展,都可能發展成典型的強直性脊柱炎,而經過治療,病情也可能得到控制。

  類風溼關節炎

  在強直性脊柱炎早期,單純以外周關節炎表現為主時特別需要與類風溼關節炎進行鑑別。①強直性脊柱炎在男性多發而類風溼關節炎女性居多。②強直性脊柱炎無一例外有骶髂關節受累,類風溼關節炎則很少有骶髂關節病變。③強直性脊柱炎為全脊柱自下而上地受累,而類風溼關節炎只侵犯頸椎。④外周關節炎在強直性脊柱炎為少數關節、非對稱性,且以下肢關節為主,並常伴有肌腱端炎;在類風溼關節炎則為多關節、對稱性和四肢大小關節均可發病。⑤強直性脊柱炎無類風溼關節炎可見的類風溼結節。⑥強直性脊柱炎的類風溼因子陰性,而類風溼關節炎的陽性率佔60%~95%。⑦強直性脊柱炎以HLA-B27陽性居多,而類風溼關節炎則與HLA-DR4相關 。

  痛風性關節炎

  部分本病患者下肢關節炎發作持續時間較長,且有時發病期血尿酸不出現升高,此時往往需要與強直性脊柱炎引起的外周關節炎進行鑑別。此時需綜合兩種疾病的臨床特點仔細鑑別。

  非特異性腰背痛

  此類腰背痛患者在臨床上最為常見,該類疾病包括:腰肌勞損、腰肌痙攣、脊柱骨關節炎、寒冷刺激性腰痛等,此類腰痛類疾病沒有強直性脊柱炎的炎性腰背痛特徵,進行骶髂關節X線或CT檢查以及行紅細胞沉降率、C反應蛋白等相關化驗容易鑑別。

  腰椎椎間盤脫出

  椎間盤脫出是引起炎性腰背痛的常見原因之一。該病限於脊柱,無疲勞感、消瘦、發熱等全身表現,所有實驗室檢查包括血沉均正常。它和強直性脊柱炎的主要區別可通過CT、MRI或椎管造影檢查得到確診 。

  髂骨緻密性骨炎

  多見於青年女性,其主要表現為慢性腰骶部疼痛和發僵。臨床檢查除腰部肌肉緊張外無其他異常。診斷主要依靠骶髂關節前後位X線平片或CT,其典型表現為在髂骨沿骶髂關節之中下2/3部位有明顯的骨硬化區,呈三角形者尖端向上,密度均勻,不侵犯骶髂關節面,無關節狹窄或糜爛,故不同於強直性脊柱炎。該病無明顯坐久、臥久疼痛的特點,且接受NSAIDs治療時不如強直性脊柱炎那樣療效明顯。一些女性強直性脊柱炎早期的患者,和本病較難鑑別,骶髂關節MRI檢查可能有一定幫助,但仍需綜合臨床情況判斷,對於較難鑑別的患者建議隨訪觀察。

  非藥物治療

  強直性脊柱炎患者以及有外周關節病變的脊柱關節炎患者尤其應注意康復鍛鍊。要謹慎而不間斷地進行體育鍛煉,以取得和維持脊柱關節的最好位置,增強椎旁肌肉和增加肺活量。站立時應儘量保持挺胸、收腹和雙眼平視前方的姿勢。坐位也應保持胸部直立。應睡相對較硬的床墊,多取仰臥位,避免促進屈曲畸形的體位,枕頭不宜過高。減少或避免引起持續性疼痛的體力活動。炎性關節或其他軟組織的疼痛選擇必要的物理治療。

  一般藥物治療

  (1)非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAIDs)

  NSAIDs可迅速改善患者腰髖背部疼痛和發僵,減輕關節腫脹和疼痛及增加活動範圍,無論早期或晚期脊柱關節炎患者的症狀治療都是首選。不應把本類藥物簡單理解為止痛藥物而忽視其應用,本類藥物具有抗炎作用而非單純止痛,目前主張強直性脊柱炎患者只要是出現腰髖背部疼痛就應不遲疑地足量、足療程應用此類藥物,不應為防止出現副作用而忍受疼痛,否則長期疼痛、僵硬很容易逐漸出現脊柱僵直、駝背等畸形。對NSAIDs迅速起效、症狀得到緩解也是診斷強直性脊柱炎的一個有用工具。

  因為強直性脊柱炎大多夜間疼痛明顯,因此睡前應用此類藥物療效最為理想。抗炎藥的不良反應中較多的是胃腸不適,少數可引起潰瘍;其他較少見的有頭痛、頭暈,肝、腎損傷,血細胞減少,水腫,高血壓及過敏反應等。醫師應針對每例患者的具體情況選用一種抗炎藥物。同時使用2種或2種以上的抗炎藥不僅不會增加療效,反而會增加藥物不良反應,甚至帶來嚴重後果。抗炎藥物通常需要使用2個月左右,待症狀完全控制後減少劑量,以最小有效量鞏固一段時間,再考慮停藥,過快停藥容易引起症狀反覆。如一種藥物治療2~4周療效不明顯,應改用其他不同類別的抗炎藥。在用藥過程中應始終注意監測藥物不良反應並及時調整。

  (2)糖皮質激素(glucocorticosteroid)

  糖皮質激素長期口服治療不僅不能阻止本病的發展,還會帶來較多的不良反應。本病伴發的外周關節炎,可行長效皮質激素關節腔注射。重複注射應間隔3~4周,一般不超過2~3次。對其他治療不能控制的臀部疼痛,在CT指導下行糖皮質激素骶髂關節注射,部分患者可改善症狀。

  (3)柳氮磺吡啶(sulfasalazine)

  該藥可改善脊柱關節炎的關節疼痛、腫脹和僵硬,並可降低血清IgA水平及其他實驗室活動性指標,特別適用於改善脊柱關節炎患者的外周關節炎,並對本病併發的前色素膜炎有預防復發和減輕病變的作用。至今,該藥對脊柱關節炎的中軸關節病變的治療作用及改善疾病預後的作用均缺乏證據。通常推薦用量為2.0~3.0g,分2~3次口服。本品起效較慢,通常在用藥後4~6周。為了增加患者的耐受性,一般以0.25 g,每日3次開始,以後每週遞增0.25 g,或根據病情,或患者對治療的反應調整劑量和療程,維持1年以上。為了彌補SSZ起效較慢及抗炎作用欠強的缺點,通常選用一種起效快的非甾體抗炎藥與其並用。本品的不良反應包括消化系症狀、皮疹、血細胞減少、頭痛、頭暈以及男性精子減少及形態異常(停藥多可恢復)。磺胺過敏者禁用。

  (4)甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)

  MTX在臨床上被廣泛用於治療脊柱關節炎。但經對比觀察發現,本品僅對外周關節炎、腰背痛、發僵及虹膜炎等表現,以及ESR和CRP水平有改善作用,而對中軸關節的放射線病變無改善證據。通常以7.5mg~15mg,個別重症者可酌情增加劑量,口服或注射,每週1次。同時,可並用1種非甾類抗炎藥。儘管小劑量MTX有不良反應較少的優點,但其不良反應仍是治療中必須注意的問題。這些包括胃腸不適、肝損傷、肺間質炎症和纖維化,血細胞減少、脫髮、頭痛及頭暈等,故在用藥前後應定期複查血常規、肝功能及其他有關專案。

  (5)沙利度胺(thalidomide)

  國內黃烽等觀察30例難治性男性強直性脊柱炎患者接受沙利度胺(200mg/d)為期一年的開放試驗,結果26例患者完成了試驗,發現該藥對多數患者療效較好。同時發現患者外周血單個核細胞中的TNF-a的轉錄水平顯著減少。但本品的不良反應相對偏多,常見的有嗜睡、頭暈、口渴、便祕、頭皮屑增多,少見的不良反應有白細胞下降、肝酶升高、鏡下血尿及指端麻刺感等,對選用此種治療者應做嚴密觀察,在用藥初期應每2~4周查血和尿常規、肝腎功能。對長期用藥者應定期做神經系統檢查,以便及時發現可能出現的外周神經炎。妊娠期女性服用該藥可導致胎兒呈短肢畸形(海豹胎),因此對於妊娠期女性以及近期擬生育的患者(包括男性)應禁用本藥。初始劑量50 mg/d,每2周遞增50 mg,至150~200 mg/d維持,國外有用300mg/d維持。該藥容易引起睏倦,適於晚間服用。

  (6)來氟米特(leflunomide)

  本藥對強直性脊柱炎的外周關節炎療效較佳,另外,該藥對強直性脊柱炎其他症狀,如:虹膜炎、發熱等亦有較好的改善作用,因此該藥在臨床上主要用於強直性脊柱炎的脊柱外表現的治療。該藥通常以10mg/d劑量應用,病情較重者可加至20mg/d。該藥的最常見副作用是肝功能損害,建議應用該藥期間同時並用護肝藥物,且用藥初期應每2~4周查肝功能,以後每3~6個月複查1次。食慾減退、瘙癢性皮疹(常於用藥較長一段時間出現)、體重下降等亦可在該藥治療過程中出現。

  生物製劑治療

  (1)概述

  所謂生物製劑即選擇性地以參與免疫反應或炎症過程的分子或受體為靶目標的單克隆抗體或天然抑制分子的重組產物,生物製劑針對風溼病的發病機制,比傳統免疫抑制治療更具特異性,該類藥物的出現使脊柱關節炎、類風溼關節炎等風溼性疾病的治療進入到一個嶄新的階段。越來越多的證據以及臨床實踐證實抗TNF-α類生物製劑對脊柱關節炎具有很好的療效,且發現該類藥物對脊柱關節炎的療效要優於對類風溼關節炎的療效。

  (2)常用的TNF-α抑制劑

  a) 依那西普 是將編碼人TNF p75受體可溶性部分的DNA與編碼人IgG1Fc段分子的DNA連線後在哺乳動物細胞系表達的融合蛋白,它能可逆性地與TNF-α結合,競爭性抑制TNF-α與TNF受體位點的結合。推薦用法為:50mg,皮下注射,每週1次或25mg,皮下注射,每週2次 ,兩種用法對強直性脊柱炎的療效相近。國內市場上現有益賽普、強克和恩利(Enbrel)三種製劑。

  b) 阿達木單抗(修美樂) 是一個全人源化的抗TNF-α特異性IgG1單克隆抗體, 體內和體外實驗觀察到,該藥與可溶性的TNF結合進而抑制TNF與細胞表面的TNF受體結合以達到其抗TNF作用。推薦用法為皮下注射40mg,每2周1次。

  c) 英夫利昔單抗(類克) 是人/鼠嵌合的抗TNF-α特異性IgG1單克隆抗體。其治療強直性脊柱炎的推薦用法為:5 mg/kg,靜脈滴注,首次注射後於第2、6周重複注射相同劑量,此後每隔6周注射相同劑量。

  目前,上述三種製劑均已被美國FDA和我國SFDA批准用於治療強直性脊柱炎。該類藥物有起效快(幾小時到24小時)、療效好的特點,大多數患者的病情可迅速獲得顯著改善,應用一段時間後,患者的身體功能及健康相關生活質量明顯提高,特別是可使一些新近出現的脊柱活動障礙得到恢復。但其長期療效及對中軸關節X線改變的影響尚待觀察。在足量使用該類製劑2~3個月病情得到控制後,可以逐漸拉長用藥間隔時間,同時並用NSAIDs和其他改善病情類抗風溼藥,很多患者的病情不會出現明顯復發。

  (3)TNF-α抑制劑的不良反應

  應用該類製劑可降低人體對結核菌的抵抗力,因此在準備使用前必須對患者進行有關結核感染的篩查,包括詢問是否有結核病史、肺部影像學檢查和結核菌素純蛋白衍化物試驗(PPD試驗),有條件者可進行TB-SPOT檢查。在使用本類藥物治療期間應避免和活動性結核病患者密切接觸,如果患者出現提示結核感染的症狀如持續性咳嗽、體重下降和發熱要注意是否有結核感染。

  該類製劑尚可能導致其他一些型別的不良反應,包括注射部位皮膚反應、增加感染風險、使隱性感染患者病情活動或活動性乙型病毒性肝炎加重、使原有充血性心力衰竭加重以及個別患者出現神經脫髓鞘病變等,另外,少數患者對英夫利西單抗可能出現輸液反應,建議首次使用該藥時應密切觀察。

  關節鏡治療

  通過關節鏡進入病變關節,用旋轉刨削刀切除滑膜組織並將其吸出,可以有效地緩解脊柱關節炎難治性關節滑膜炎症。關節鏡操作的微創性顯著減少了傳統開放手術對關節及其周圍組織的損傷,使患者術後康復期大大縮短。關節鏡檢查術還可用於檢查關節軟骨、獲取滑膜組織。

  外科治療

  對於強直性脊柱炎脊柱前屈或側彎畸形較為嚴重導致明顯生活障礙者,如行走時無法看到前方几米外的路,此類患者可考慮脊柱椎體截骨糾正畸形,但該類手術風險較大,可能使脊髓受損而導致下肢截癱,因此對於畸形並不非常嚴重者不建議手術矯正,應在內科積極治療下進行體療康復鍛鍊,亦可一定程度地減緩或抑制畸形的發展。對於髖關節間隙出現明顯狹窄或股骨頭壞死變形的患者,為了改善患者的關節功能和生活質量,可考慮行人工全髖關節置換術。置換術後絕大多數患者的關節痛得到控制,部分患者的功能恢復正常或接近正常,置入關節的壽命90%達10年以上。

  心理治療

  強直性脊柱炎患者可出現焦慮、抑鬱、恐懼等不良情緒,還有一些患者會出現疲勞、述情障礙等,應採用軀體治療和心理治療相結合的治療方案,必要時可應用抗抑鬱類藥物。

  1、實驗室檢查:強直性脊柱炎患者中HLA-B27基因陽性率為90%~95%,但人群中HLA-B27陽性者僅有約10%患強直性脊柱炎,因此,儘管HLA-B27檢查對於強直性脊柱炎具有高度特異性和敏感性,但HLA-B27檢測結果既不能作為診斷依據,也不能預見患者的預後,只能增加診斷的可能性。活動期患者可見血沉(ESR)增快,C反應蛋白(CRP)增高、血小板增多及輕度貧血。類風溼因子(RF)陰性和免疫球蛋白輕度升高。

       2、影像學檢查:X線、CT、MRI。X線表現對強直性脊柱炎具有診斷意義。強直性脊柱炎最早的變化發生在骶髂關節。該處的X線片顯示軟骨下骨緣模糊,骨質糜爛,關節間隙模糊,骨密度增高及關節融合。通常按X線片骶髂關節炎的病變程度分為5級:0級為正常;Ⅰ級可疑;Ⅱ級有輕度骶髂關節炎;Ⅲ級有中度骶髂關節炎;Ⅳ級為關節融合強直。

  強直性脊柱炎和銀屑病關節炎脊柱病型的疾病晚期都會出現脊柱強直。脊柱關節炎侵犯中軸(脊柱)關節以外,外周關節受累也是常見的表現。作為一種慢性系統性炎性疾病,脊柱關節炎常常伴隨著皮膚、粘膜等臟器受累表現。

       血清陰性脊柱關節病治預防:強直性脊柱炎患者以及有外周關節病變的脊柱關節炎患者尤其應注意康復鍛鍊。要謹慎而不間斷地進行體育鍛煉,以取得和維持脊柱關節的最好位置,增強椎旁肌肉和增加肺活量。站立時應儘量保持挺胸、收腹和雙眼平視前方的姿勢。坐位也應保持胸部直立。應睡相對較硬的床墊,多取仰臥位,避免促進屈曲畸形的體位,枕頭不宜過高。減少或避免引起持續性疼痛的體力活動。

1.宜吃高鈣的食物; 2.宜吃高鋅元素的食物; 3.宜吃高磷元素的食物。

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建議
雞 腿 菇 豬肝含有豐富的維生素B、維生素D以及磷元素,具有降低血清鈣,將鈣質沉積到骨骼上的作用。 200g炒食。
牛肉 蛋白質含量高,且含大量的鈣元素,有利於骨骼的沉積,改善本病形成的關節紊亂。 250g與土豆或者蘿蔔同燉,可緩解上火的特性。
牛奶 蛋白質含量高,且含有高鈣元素,有利於增加骨骼的硬度。 500毫升每日即可。

1.忌吃酒精類的食物; 2.忌吃大補的食物。

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建議
含有人蔘的食物 人蔘屬於大補氣、補虛的食物,不適合本病的熱性體質食用。 可換用性味平的黨蔘。
白酒 對本病具有直接的刺激性,可造成骨關節的疼痛增加。 可吃其他無酒精的飲料或茶。