本文主題:精神分裂症專題 -- 精神分裂症的原因 精神分裂症的治療方案

精神分裂症

  精神分裂症(schizophrenia)是以基本個性改變,思維、情感、行為的分裂,精神活動與環境的不協調為主要特徵的一類最常見的精神病。精神分裂症是精神病中最常見的一組精神病,美國六個區的調查資料顯示,其年發病率為0.43‰~0.69‰,15歲以上為0.30‰~1.20‰(Babigian,1975),我國部分地區為0.09‰,根據國際精神分裂症試點調查(IPSS)資料,18個國家的20箇中心,歷時20多年調查3000多人的調查報告,一般人群中精神分裂症年發病率在0.2‰~0.6‰之間,平均 0.3‰(Shinfuku,1992)。

  (一)發病原因

  精神分裂症無論從生物學或是方法學角度而言,都是一個十分複雜的疾病。精神分裂症的病因和發病機制、治療和預防,一直是精神病學研究的中心課題。傳統醫學模式強調生物性的病因,按照這一觀點,精神分裂症屬於原因不明的疾病。因為,自從發現致病微生物後,人們習慣把各種疾病的病因都看成是單一的因素,如果找不到單一病因就認為是“病因未明”。許多常見疾病都可以認為是病因未明,例如高血壓、胃潰瘍等。精神分裂症當然也屬於這一類。不過,這一傳統概念已有所變化,反映在20世紀70年代以來疾病模式的變化方面,即由原來的生物醫學模式轉化為生物-心理-社會醫學模式。這意味著對多數疾病來說,其發病不是絕對地取決於單一因素,例如感染結核分枝桿菌後不一定就患肺結核(實際上多數不患肺結核),是否患病還決定於本人當時的精神和軀體狀況,而這些又和其環境條件密切相關。就精神分裂症而言,有些人認為它也是由許多因素綜合作用引起的。有人甚至認為,即使在將來,也無法找出能解釋所有精神分裂症的單一致病因素。因此本文介紹的病因學研究將涉及臨床遺傳學、分子遺傳學、腦影像學神經發育和心理社會因素等多個領域。

  人腦作為一個有著嚴密保護結構的複雜器官,其功能也十分複雜;研究中,一般較難取得大量活體腦標本;而且精神分裂症患者或是認知能力受到損害,或是無法按要求與科研人員進行合作;加之長期使用抗精神病藥物,使得腦內生化狀況發生變化,進而影響腦部的結構、功能或其他方面;停藥又會導致精神症狀反覆;症狀的多樣性也是研究的一個難點,如同一個患者,在不同時間會發生症狀波動;此外,症狀多樣性和波動性又會因抗精神病藥物的使用而不易識別,等等,上述種種情況共同構成精神分裂症研究的複雜性。正是由於這些研究的複雜性,所以在精神分裂症的病因學研究中困難重重。故迄今為止,該病原因尚未完全闡明。

  1.遺傳因素 群體遺傳學研究結果證明,精神分裂症屬於多基因遺傳的複雜性疾病,其遺傳度為60%~80%。因此遺傳因素是精神分裂症最可能的一種素質因素。最早的家系研究發現,精神分裂症患者親屬罹患該病的概率高於一般居民數倍,患病率隨血緣關係的密切程度而增加;先證者病情越重,親屬患病概率越高。Kallmann(1938)統計1,087名精神分裂症先證者親屬中的發病率,各級親屬中的發病機率(Morbidity risk rate)為4.3%~16.4%,其中以子女、同胞及父母最高。上海(1958)對1198例精神分裂症患者54,576名家屬成員的調查,近親中以父母及同胞的精神分裂症患病率最高。精神分裂症孿生子的研究,發現單卵孿生的同病率是雙卵孿生的4~6倍(Kallmann,1946;Kringlen,1967)。為排除本病發生的環境因素而進行的雙生子和寄養子研究發現,同卵雙生子(MZ)同病率為雙卵雙生子(DZ)的3倍;父母為精神分裂症患者,其子女被寄養後患病率與不被寄養者相同,明顯高於父母正常的寄養兒。Heston(1966)將本病患者母親的47名子女自幼寄養出去,由健康父母撫養,與50名雙親健康者的子女作對照。至成年後,實驗組有5人患精神分裂症,22人有病態人格;對照組無精神分裂症病人,9人有病態人格,差別有顯著性。提示遺傳因素在精神分裂症中的重要地位。

  20世紀80年代Sherrington進行了相應染色體區域的連鎖分析研究後(Sherrington R,1988),提出在第5號染色體長臂有一導致精神分裂症的顯性基因。1年後,Sherrington課題組在進行了大規模樣本研究之後,又撤銷了該假說。目前,多數作者認為尋找控制精神分裂症發病的某一特定基因幾乎不太可能。大量的實驗研究結果提示,精神分裂症可能是多基因遺傳,由若干基因的疊加作用所致。

  Gottesman等(1982)複習了有關精神分裂症的遺傳文獻並結合自己的研究總結了18點,作為20世紀對精神分裂症進行臨床遺傳研究的小結。

  (1)精神分裂症的終身患病危險度為1%(到55歲為止)。

  (2)與精神分裂症患者(先證者)的血緣關係越近,其危險度越高。

  (3)先證者病情嚴重程度及其親屬中患者的人數多少,與其危險度成正比。

  (4)危險度沒有明顯的性別差別(即可排除伴性遺傳)。

  (5)同卵雙生子(MZ)患精神分裂症的同病率為雙卵雙生子(DZ)的3倍,為一般人口的35~60倍。

  (6)有一半的MZ不發病。

  (7)這一半不發病的MZ,其子女的患病率與發病患者的子女相同,說明其基因型有不完全外顯的表現。

  (8)MZ分別撫養及在一起撫養,其同病率相同(說明共同撫養的同病率並非由於情感接觸緊密所致)。

  (9)精神分裂症患者的子女在新生兒即由別人撫養者,其患病率與患者自己撫養者相同(說明其患病的主要原因不是後天的教養方式或其他疾病問題)。

  (10)精神分裂症患者的領養者(養父母)的患病率不高(說明分裂症不是由某種生物所致的傳染病或心理因素“傳染”的)。

  (11)正常人的子女由別人領養,其養父母的一方有精神分裂症,並不使所領養的子女患病率增高,從而否定了精神分裂症是由於從小受父母病態的教養方式所引起的。

  (12)腦外傷或癲癇後出現分裂症樣精神病的患者,其家族中精神分裂症的患病率並不增高。

  (13)對沒有精神分裂症家史的人來說,沒有一種特定的環境因素可以毫無例外地引起精神分裂症。

  (14)精神分裂症的患病率與社會階層有關。在貧困階層比較多見,但大多數是由於患病而淪為貧困階層的。

  (15)一般雙生子本身的患病率並不比一般人高,從而否定了成為雙生子這一情況本身就會成為精神刺激,及雙生兒容易產生圍生期創傷,因而易患精神分裂症的看法。

  (16)兒童期的主要精神病(例如兒童孤獨症)與精神分裂症沒有什麼關係。

  (17)多因子、多基因的遺傳方式最能說明上述事實。

  (18)以目前的手段,在精神分裂症發病前,尚無法予以識別。

  但有學者對上述研究提出質疑。如至少一半MZ不發病,是否說明環境也起一定的作用;不同病的MZ能以同樣高的頻率遺傳疾病,除了說明存在不完全外顯外,是否還與兩者的“微環境”不同有關;某些研究結果的不一致是否受到診斷標準不一致的影響;等等。Murray(1985)等學者因此認為,精神分裂症的病因有兩個獨立的機制,一個是以遺傳因素為主,另一個以環境因素為主。此觀點符合目前的研究潮流,但有待得到研究證實。

  2.神經生化病理的研究 神經生化、生理、精神藥理等神經科學的迅速發展,以及腦成像技術在臨床研究工作中的應用,推動了本病神經生化基礎的研究,主要有以下幾個方面:

  (1)多巴胺功能亢進假說:多巴胺功能亢進假說主要來源於精神藥理方面的研究。擬精神病藥物苯丙胺能使正常人引起與急性精神分裂症妄想型的症狀。苯丙胺的藥理作用是在中樞突觸部位抑制DA的再攝取,使受體部位多巴胺的含量增高。此外,抗精神病藥物的藥理作用是通過阻滯DA受體的功能而發揮治療作用,是DA受體阻滯劑,以後進一步證實抗精神病藥物的效價是與D2受體親和力強弱有關。但氯氮平是例外,在一般臨床治療劑量下,與D2受體親和力弱而與D4受體的親和力較高。此外,抗精神病藥物的療效對精神分裂症並無特異性,對躁狂症亦同樣有效。

  支援DA功能亢進假說的直接證據來自對病人DA受體的研究。Crow(1984)等用3H-spiperone與病人腦標本的受體結合法,發現基底神經節和伏隔核D2受體數目增加,以後研究發現與病人生前評定的陽性症狀呈正相關(r=0.70),而陰性症狀則否。高香草酸(HVA)是DA的代謝產物,有數個研究資料發現血漿HVA與病人精神症狀呈正相關,精神症狀較重者,血漿HVA水平較高(Picker,1986)。但亦有資料表明慢性精神分裂症血漿HVA較正常人低。

  PET研究:採用恰當核素標記的DA配體(ligand),可對病人腦內DA受體結合力進行定量研究。一項以11C-methyl piperone為配體的研究報道,未發現精神分裂症病人D2受體密度在紋狀體內有不同(Tune,1985);另一項用11C-raclopride作配體測定D2受體,發現精神分裂症在蒼白球D2受體數目較正常人高(Crawley,1986)。

  但是,本病DA受體的功能最終結論,還有待更多的研究工作。

  (2)穀氨酸生化假說:穀氨酸是皮質神經元的主要興奮性遞質,是皮質外投射神經元和內投射神經元的氨基酸神經遞質。用放射性配基結合法(Radioligand binding method)研究精神分裂症病人屍檢腦組織穀氨酸受體:藻氨酸(Kainic.Acid,KA)、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4異嗯唑(AMPA)和N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA),發現KA受體結合力在邊緣皮質(特別在海馬部位)下降;而AMPA和NMDA受體結合力在前額部增高。

  有研究發現精神分裂症病人海馬和前額皮質內NAAG水平升高,與其相聯絡的酶NAALADase含量下降。NAALADase存在於穀氨酸神經元內,使神經元內的穀氨酸化合物NAAG(N-acetylaspartyl glutamate)分解為NAA和穀氨酸。用1H-MRS影像技術(Single-Voxel Proton Magnetic Resonance Spectroscopy)能在活體腦的多個部位同時進行穀氨酸化合物及其代謝酶含量的測定,發現精神分裂症病人的NAA在海馬喙突和前額皮質的背外側,與對照組相比明顯下降。此結果與精神分裂症病人屍檢NAALADase活性的結果是相一致的。支援精神分裂症病人在某些區域性有穀氨酸化合物及其代謝酶通路的神經生化病理(Weinberger DR,1997)。

  在臨床方面,穀氨酸受體拮抗劑,如PCP(phencyclidine,苯環己哌啶)、Ketamine和其他NMDA受體拮抗劑在人類可引起一過性精神症狀,出現幻覺和妄想,使BPRS評分上升,亦能引起陰性症狀。推測NMDA受體功能障礙在精神分裂症的病理生理中起重要作用。

  NMDA受體不僅能為穀氨酸(glutamate)啟用,同時亦能為甘氨酸(glycine)啟用,後者能在NMDA複合體的激動劑(agonist)部位結合。在動物實驗中給大量甘氨酸通過血腦屏障能使中樞甘氨酸含量上升,能逆轉NMDA拮抗劑的行為效應。在臨床研究中,高劑量的甘氨酸(>30g/d)能使精神分裂症的陰性症狀有明顯改善。提示甘氨酸的治療可能成為處理精神分裂症陰性症狀的新途徑(Javitt DC,Ball A,1999),提高了研究工作者對這方面工作的興趣。

  (3)多巴胺系統和穀氨酸系統功能不平衡假說:對穀氨酸神經遞質重要性的認識,並不排除對DA以及其他系統功能的作用。M.Carlsson(1990)指出:大腦皮質控制感覺輸入和警覺水平的功能,是通過包括了紋狀體、丘腦、中腦網狀結構的反饋系統完成的。刺激DA機制可增加感覺輸入和警覺水平;而皮質紋狀體穀氨酸系統則起抑制作用。故作者認為精神分裂症是由於皮質下DA功能系統和穀氨酸功能系統的不平衡所致。

  3.環境中的生物學和社會心理因素 精神分裂症的發生,除遺傳因素在病因中起重要作用外,環境中的心理應激和軀體疾病的影響,一直是本病病因學研究的重要方面。許多材料說明,精神分裂症與心理社會因素有關,但迄今為止還未能發現能決定發生精神分裂症的心理因素。有些非常嚴重的刺激,確實曾在某些過去健康的人身上引起過精神病,但引起的是精神分裂症,還是反應性精神病?診斷還有爭論。心理社會因素過去稱為心因性因素(psychogenic),該詞由Sommer在1894年提出,當時是指“由於觀念(idea)引起的病態”。後來擴大了範圍,不僅限於觀念,還包括經驗、情感和環境條件等。所以近20年來,又逐漸改為心理社會因素。Bolton(1984)建議凡是認為與致病有關的心理社會因素都應符合下列條件:必須是合情合理的;必須要在達到生活目標的過程中有打擊、挫折作用;必須能根據病前和病後的情況明確地說明這些因素與疾病的關係(Bolton認為Freud的某些解釋就是不明確的,無法證實的)。關於精神分裂症心理社會因素的研究大致可歸納為以下幾個方面。

  (1)社會心理因素:美國精神病學家和社會學家協作研究調查,發現生活在芝加哥城內貧窮人群的精神分裂症首次住院率最高,以精神分裂症最明顯(Faris,Dunham,1930~1933)。對紐約附近社群調查的資料發現了患病率與社會階層呈負相關。患病率在低經濟社會階層與高經濟社會階層之比為9∶1,以低經濟水平階層的患病率最高(Hollinghead Redlish,1958)。臺灣社區精神疾病流行病學調查資料表明,精神障礙的患病率與社會經濟和教育程度呈反比,以無職業或技術性很低的人群患病率最高(林宗義,1953)。我國1982年進行的12個地區精神疾病流行病學協作調查資料,發現與上述相似的關係:精神分裂症的患病率在經濟水平低的人群為10.16‰,無業的人群為7.50‰~25.41‰,明顯高於經濟水平高的人群(4.75‰)和就業的人群(2.90‰~6.87‰)。推測可能與物質生活艱難、社會心理應激多有關(沈漁?,1986)。

  (2)家庭教養環境:有人認為,精神分裂症患者幼年期生活在破裂家庭(父母離異、死亡或出走)者較多,但後來的研究未能證實此觀點。又有人發現,患者的父母性格怪異或有神經症者較多,為正常人的1倍以上。還有人發現,患者父母關係不正常(或是各搞一套,或是一方過分依從另一方),但也有不支援的報道。父母和子女關係的異常在精神分裂症發病中的作用在英、美國家曾被高度重視,這種異常的關係被歸納為兩種表現型別,即過分關心(over-involvement)和關心不足(under-involvement)。前者包括過分保護、相依為命等情況,後者包括厭棄、不尊重的想法等。後來的研究發現,過分關心的父母較多,關心不足的較少。對於這種過分關心,究竟是精神分裂症的原因還是結果,仍存在爭論。有人認為是原因,因此這種母親被稱為“精神分裂症源性母親”(schizophrenogenic mother);有人認為是結果,因為母親發現自己的孩子比較“脆弱”,所以特別關心保護。另外,還有人研究了精神分裂症患者及其父母的交流(communicating)問題,認為這種父母有很多是不和諧的婚姻,他們之間以及他們與子女的交流常存在問題,彼此不能很好協調,即“家庭交流異常”,這種子女以後容易發生精神分裂症。這種關係的研究雖然承認有這種現象,但不認為是原因,而可能是孩子本身的問題引起的結果。

  (3)性格問題:20世紀初就認為很多精神分裂症是從病前不良性格的基礎上發展起來的,大部分是所謂的分裂樣性格。病前異常性格常在青春期才充分表現出來,在此以前可以與一般兒童相似。性格問題是否是病因,還有爭論,一般認為不是直接病因。Bleuler曾認為,精神分裂症患者因為從小有怪異性格,容易跟別人(包括家庭成員)產生格格不入,造成人際關係緊張,進一步發展衝突,又成為可引起發病的心理社會因素。但也有觀點認為,精神分裂症與社會和人群的隔離不是病因,而是患病的結果。由於疾病,患者表現為意志要求減退,認知功能缺損,衛生習慣不良,加之疾病本身的症狀,使得患者的就業機會幾乎喪失,難以維繫中等以上的社會地位。隨著疾病的發展,其社會地位還將進一步下降。這一觀點得到部分研究結果的支援。

  (4)生活事件:生活事件(一般都指引起不愉快的事件)能否引起精神分裂症,在分析這一問題時必須明確以下幾點:①某些生活事件確實可以影響症狀的具體表現,但不能因此就確定它是病因。②必須區分某一生活事件是疾病的病因還是後果,大量生活事件的這種因果關係是很複雜的,只有少數生活事件(如地震、戰爭)可以說不是個人活動的後果。③某一生活事件對這個人有致病作用,對另一個人不一定有致病作用;在此時有致病作用,在另外的時候不一定有致病作用,不能一概而論。因此,在分析生活事件的意義時,必須考慮到個人的過去經歷、性格特點、當時處境、軀體情況和社會文化背景等。總的來說,目前傾向於認為生活事件作為單一的因素,不是精神分裂症的病因。

  最近早年環境中的應激與成年精神病理的對照研究表明(Agid O,ShapivaB,1999):幼年喪親(指17歲以前父母死亡或永久性分離)在首次住院精神分裂症和年齡、性別、種族、移民年齡相匹配的76對對照組相比較,明顯增加(OR=3.8,P=0.01),特別是9歲以前喪親的影響更為明顯(OR=4.3,P=0.01)。

  雙親分離的長期神經生物學的動物研究表明,早年生活經歷影響成年動物的應激反應。在動物整個生命過程中,有下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸對應激反應加強,下丘腦促腎上腺皮質釋放因子(CRF)在腦脊液中持續升高,垂體CRF受體密度下降,CRF的mRNA水平上升等。作者認為,這可同樣應用在人類,早年喪親可通過對應激反應的變化影響人類精神病理的可傷性(1999)。

  4.神經發育研究 多年來對精神分裂症有著這樣的假設,即該病是由於成年早期發生了腦部的病理學改變。這一假說得到Kraepelin的早老性痴呆概念和疾病臨床衰退病程的支援。從這一概念設想,大多數的患者在其成年早期發生疾病之前,腦部是相對正常的,而由疾病引起任何腦部的病理改變,會因疾病的進展而變得更明顯。這一概念模式與多數已知的發生於成人腦功能障礙相符合,包括代謝性或感染性腦病(遺傳性或散發性的)及退行性疾病。

  從上述假說到病理性神經發育研究,精神分裂症的概念走過了重大的歷史變遷。原因在於,出現了皮質發育不良可重複的證據,建立了能解釋上述發育不良和疾病臨床特點之間關係的神經生物學模式。

  按照神經發育理論,妊娠第2個3月期神經細胞發生遷移,由此確定皮質神經元的層狀排列、定位以及它們之間的內部關係。上述結構會維持一生。即使發生細胞缺失或繼發性的病理改變也不會更改。如果這一階段神經細胞未能成功遷移,則導致皮質發育障礙。精神分裂症大腦異常的研究資料表明。精神分裂症患者存在輕微的多局灶或瀰漫性的解剖變異,這種變異發生在發病以前,且較為恆定。另外,皮質細胞結構方面的研究顯示,精神分裂症患者存在前額葉、邊緣葉皮質以及兩者之間的聯絡結構的遺傳性缺陷,到成年早期表現為無法在環境性應激時恰當地調節皮質下多巴胺的活性。上述研究均提示,精神分裂症患者的神經發育有缺損,對於這一發生於妊娠第2個3月期的發育缺損有以下的病原學解釋。

  (1)產科異常:產科併發症(OC)作為分裂症的病因。是以往30年來眾多研究的焦點。目前大多數的研究表明,精神分裂症患者的母親在妊娠和分娩時OC的發生較多。Goodman(1988)認為,OC使發生精神分裂症的危險度增加至少1%。另外,儘管OC在某些環境中較多見,但這些環境中精神分裂症的發生並未增加,因此OC對精神分裂症的預測較差。他認為是精神分裂症導致了OC,即已經存在的胚胎異常增加了OC的易感性,這種觀點正變得越來越肯定,它與神經病理學的研究資料有更多的相容性。

  (2)出生前病毒感染:圍生期病毒感染的觀點十分具有挑戰性。母孕期的病毒感染赫爾辛基一項母孕期環境危險因素的調查研究中,發現精神分裂症母親在懷孕後半期有較多的軀體疾病,其症狀相當於病毒感染。1957年芬蘭赫爾辛基有流感A2流行,Mednick對出生於1957年11月15日至1958年8月14日該地區的青年(26.16歲)診斷為精神分裂症者的調查,發現胎兒於第4~6個月暴露於A2病毒流行者,其成年後發生精神分裂症明顯高於對照組。作者推測:病毒感染影響胎兒神經發育,與精神分裂症病人皮質神經細胞結構上的紊亂有關。但是這種觀點尚不夠完善。1957年歐洲的流感病毒調查資料還遺留了很多矛盾,至今無法解決。即使解決了這些矛盾,並獲得了陽性結果,流感病毒感染也至多是少數病例的病因。另外,即使陽性結果從一個側面強調了第2個3月期的發育障礙。增加了精神分裂症的危險度,關於其機制也很難從病毒的流行學方面來解釋。

  (3)母孕期及圍生期合併症:丹麥學者Schulsinger對母親患嚴重精神分裂症的子女,自1962年開始進行前瞻性調查。作者收集了166名高危兒童出生時助產士的原始資料。產科併發症用0至4級評分。1972年進行追蹤,臨床有3種情況:精神分裂症、邊緣精神分裂症、無精神病。作者發現精神分裂症組的併發症評分顯著高於邊緣精神分裂症。認為兩組的遺傳負荷相接近,是否患病取決於環境因素的影響。

  (4)其他病因學因素:如酒精會對胚胎髮育產生負面影響,導致一些可見於精神分裂症的改變,如遷移缺損、皮質容積減少。然而,流行病學資料不支援母親酗酒是精神分裂症重要危險因素的說法。有研究發現,母親在妊娠的第1個3月期的飢餓與精神分裂症患兒增加有關。由於這一神經病理學改變的發現與精神分裂症的關係尚不肯定,所以很難將其與其餘的神經發育學資料相整合。

  如果精神分裂症的確與神經發育異常有關,那麼怎麼解釋精神分裂症的起病往往在發育異常的20年以後?對這一問題的解釋有兩個假說:①在臨床起病時又發生了另外的病理過程,如Feinberg認為,青春期的突觸重組障礙是精神分裂症的原因。也有人提出突觸重組障礙是子宮內發育異常的繼發性反應,在青春期表現出明顯的神經生物學和臨床意義。②青春期並沒有另外的病理過程,而是以往的發育異常與青春期的正常發育過程之間的相互作用,最終導致了精神分裂症。關於上述假說,有學者提出了進一步的神經生物學模型。他們認為精神病是前額葉聯絡功能的喪失與青少年晚期大腦發育問題相結合的產物。也就是說,在較為成熟的腦部,其他神經系統或神經元功能不再或不能行使這一功能,此時與精神分裂症有關皮質的早期發育缺陷才表現出臨床意義,並可能對腦部多巴胺系統的調節產生延遲性的作用。

  5.大腦病理和腦結構的變化以及神經發育異常假說 由於新技術的應用,CT、MRI以及組織病理學研究的新技術,在臨床病例選擇上重視診斷標準和對照組,發現精神分裂症腦結構異常並不罕見。

  CT和MRI檢查發現部分精神分裂症病人與年齡相當的正常人對照,有明顯的腦結構變化,病人有側腦室擴大(Johnstone,1976)。這些變化見於第1次精神分裂症樣發作的病人(Weinberger,1982)。MRI研究除肯定精神分裂症有腦室擴大外,有腦皮質、額部和小腦結構較小,胼胝體的面積、長度和厚度和對照組亦有差別(Andreasen,1986)。同時,在疾病過程中反覆檢查,並未發現腦室有繼續擴大,提示這種異常並非因病程的進行性發展造成。最近對初次發病的16名精神分裂症病人、17名情感性精神病患者,以及18名年齡相匹配的正常人作對照進行MRI研究。定量分析的結果發現,初發精神分裂症患者的左顳後上回的體積,明顯小於初次發作的情感性精神病的對照,有明顯的不對稱性:左側小於右側,說明顳葉異常見於初次發病的精神分裂症,左側顳後上回灰質的體積較小,對精神分裂症有特異性(Hirayasu,Shenton,1998)。左側顳回對精神分裂症有特殊意義,因為該皮質的功能與聽覺和言語過程有關。後者是精神分裂症常有損害。本研究排除了這些結構異常是由於慢性化或神經阻滯劑的作用(Hirayasu Y,1998)。

  腦室擴大是否與環境因素有關,或是遺傳因素造成。用MRI對15對單卵孿生不同病的精神分裂症孿生子的調查(Suddath,1990),發現已得病和未發病的同胞,均有相當比例的腦結構異常,表明精神分裂症病人腦結構變化,至少部分與遺傳因素有關。丹麥作者對高危子女的前瞻性調查,發現長大後得精神分裂症者,腦室擴大較明顯,母孕期有較明顯的圍生期合併症,推測腦結構的變化,部分反映了早年中樞神經系統的損害。

  Crow等(1990)根據對22個精神分裂症屍檢腦標本與26個年齡配對的對照組腦標本的病理和形態研究,發現病人腦室擴大愈向後愈明顯,左右不對稱,主要位於左顳角。這一異常不伴有膠質細胞數目的增加。作者認為左顳角的擴大,可能是由於腦發育受阻所引起。正常腦發育程式中,顳葉和枕葉的結構發育相對較晚,左側比右側晚。因此推測本症患者腦結構異常,來源於遺傳控制的腦發育不對稱。

  詳細的組織病理學研究,則發現病人的海馬、額皮質、扣帶回和內嗅腦皮質有細胞結構的紊亂。這些變化不伴有膠質細胞的增生。推測是在腦發育階段神經元移行異位或分化障礙造成,破壞了皮質聯絡的正常模式,提出了神經發育異常的假說(Stefan MD,Murray RM,1997)。對精神分裂症病人病前適應功能的研究:發現有相當一部分病人在發病前有明顯的適應功能障礙。對168名DSM-Ⅲ-R診斷的精神分裂症病人用病前適應功能表(PAS,Premorbid Adiustment Scale)進行評定,由2位家庭成員做知情人,發現35%的精神分裂症病人有明顯的病前功能失調(Claire,1999)。從兒童開始,青少年早期至青少年後期,PAS評分呈進行性加重。發病年齡愈早,功能失調愈重。作者認為,不同年齡階段的病前功能失調,代表同一病程的連續性,支援本病的神經發育假說。造成神經元移行障礙的原因未明。有作者推測遺傳因素或病毒感染可起一定作用。

  現有資料表明,遺傳因素對精神分裂症的發生十分重要,雖然遺傳模式未明。最近有資料表明,精神分裂症有神經發育異常,但是否在某種程度上為此病所共有,尚不清楚。大多數學者認為精神分裂症是遺傳因素和環境因素相互作用的結果。環境因素包括胎兒期的感染,圍生期、分娩過程中的損害以及社會心理壓力。研究資料提示,精神分裂症可伴有腦結構的變化:側腦室擴大,特別是顳葉和額葉,可見於疾病發生早期,與病程發展無關。這些變化起源於遺傳控制的腦發育不對稱,或與母孕期、圍生期感染等合併症有關尚不清楚。能阻滯DA受體的抗精神病藥物可以控制精神分裂症的症狀,但精神分裂症病人是否存在DA系統功能過分亢進,尚有待進一步證實。

  (二)發病機制

  半個多世紀以來的家系調查、孿生子和寄養子調查資料,證明遺傳因素在本病的發生中起一定作用。國內家系調查資料表明:精神分裂症患者親屬中的患病率比一般居民高6.2倍。雙生子研究表明:遺傳資訊幾乎相同的單卵雙生子的同病率遠較遺傳資訊不完全相同的雙卵雙生子為高。綜合近年來11項研究資料:單卵雙生子同病率(56.7%)是雙卵雙生子同病率(12.7%)的4.5倍,是一般人口患病與共病率的35~60倍。說明遺傳因素在本病發生中具有重要作用。寄養子研究也證明遺傳因素是本症發病的主要因素,而環境因素的重要性較小。以往的研究證明疾病並不按型別進行遺傳,目前認為多基因遺傳方式的可能性最大,也有人認為是常染色體單基因遺傳或多源性遺傳。

  20世紀90年代中期之後,國外針對多基因病提出了工業化研究設計的概念,即大樣本、多基因同步研究,高資料通量,嚴格質量控制。精神分裂症作為代表性的多基因遺傳病被列入其中。期望在世紀之交有關精神分裂症分子遺傳學研究有明顯突破。

  1.精神分裂症的分子遺傳學研究

  (1)精神分裂症致病/易感基因的染色體定位:

  ①1號染色體:加拿大多倫多大學的科學家首先在1號染色體上發現了造成精神分裂症的微小區域。從這一區段中再準確地鑑別出精神分裂症的致病基因,只有一步之遙。多倫多大學的這項研究歷時12年,對加拿大22個精神分裂症高發生率家族中的300人進行全基因組掃描研究,其成果發表於《科學》雜誌上。這是迄今找到的造成精神分裂症最明顯的基因證據。在該項調查的家族中,每家至少由2人患有精神分裂症家系組成,每個家系平均13.8人,其中5個家系由20~29人組成。平均每個家系中有3.6個精神分裂症患者或分裂樣情感障礙患者。最大的家系中有15人患病。27%的家系為3代家系,45%的家系有3代或4代的家族病史。共288人蔘與試驗。精神分裂症與1q21-q22區域高度連鎖(LODs=6.50)。在中國,由蔡貴慶等(2002)於廣州地區的32例高發家系中研究證實,1q21-23與中國漢人群中的家族性精神分裂症連鎖。

  ②6號染色體:Dielh等於1994年首先報道6號染色體短臂的SCAI基因與精神分裂症關聯,拉開了6號染色體與精神分裂症研究的帷幕。隨後,來自美國、德國的家系研究均證實染色體6p22-24區域與精神分裂症的連鎖,目前這一區域的候選基因研究正在進行之中。

  6號染色體長臂也被報道與精神分裂症相關。Btzustowicz等在以診斷分類的連鎖分析中沒有獲得陽性結果,但結合陽性症狀量表做數量性狀連鎖分析時發現6q13區域D6S1940的陽性連鎖結果。國內華西醫科大學鄧紅等採用6號染色體的28個微衛星多型標記,探討這些位點及其鄰近區域是否可能包含與精神分裂症或與之相關特徵的遺傳易感位點。共入選115例核心家系,其中同胞家系105個,核心家系10個。先證者符合DSM-Ⅲ-R精神分裂症、分裂樣精神障礙、分裂樣情感性精神障礙的診斷標準,所有患者進行陽性與陰性症狀量表評定。排除診斷不明確、伴有腦器質性疾病或其他神經系統器質性疾病、精神發育遲滯、嚴重軀體疾病、資料不全的病例資料。研究結果發現,位於6號染色體短臂的微衛星多型標記D6S1960與精神分裂症及其相關譜性障礙間存在連鎖不平衡。不同於Btzustowicz等西方研究結果的是,早期關於精神分裂症與6號染色體短臂連鎖的陽性報道多集中於近末端的6p22-24,而在中國人群中則集中於近著絲點區域。

  ③8號染色體:8號染色體與精神分裂症有關的最初證據也來自於Pulver的研究報道。通過57個家系的基因組掃描研究,將精神分裂症致病基因定位於染色體8p的D8S136、D8S258標誌鄰近區域。而另一項全球範圍的家系研究中,8p21-23區域也與精神分裂症連鎖。由於該區域存在影響神經連線的基因,提示精神分裂症伴有胼胝體和相關的邊緣系統發育不全。

  ④13號染色體:約翰斯·霍普金斯大學的科學家1998年在《自然遺傳學》雜誌上發表的研究報道認為,導致精神分裂症的基因位於人體第13對染色體。這項研究成果是通過對冰島高發家系中的400名精神分裂症患者及400名未患此病的家庭成員進行全基因組掃描,並加以比較得出的。2000年,Blouin等在相同的54個高發家系中進行進一步基因組掃描時,同時證實了13q32和8p21-22區中存在精神分裂症的可疑基因位點。他們按一級親屬中所出現的症狀型別分層後發現,精神分裂樣人格障礙與8p21區域相關,而精神性情感障礙與1號染色體短臂有關,表明高發精神分裂症家系中疾病基因的檢出能力將因該病的不同亞型的分類而提高。目前研究較多的精神分裂症功能候選基因5-羥色胺2a(5-HT2a)受體基因即位於染色體13q14-21區域,亦提示13號染色體特定區域在精神分裂症遺傳學病因中的潛在意義。

  ⑤X染色體:性別差異是導致精神分裂症異質性的一個重要因素。與女性相比,男性患者在發病初期症狀不明顯,陰性症狀較多,神經認知功能參差不齊,藥物反應不敏感。尤為重要的是,女性的精神分裂症發病風險高於男性,提示精神分裂症發生的性別差異可能與性染色體有關。近年來的連鎖和關聯研究也進一步證實了X染色體區域的精神分裂症易感基因的存在。國內,由魏軍等研究小組對精神分裂症患者染色體Xp11.3-12.1區域的3個基因富含區(HS212C6、HSU9330S和HS884M20)進行研究,結果證實HSU99305區域與精神分裂症的連鎖關係。而該區段中存在突觸調節素基因,後者的基因表達水平在精神分裂症患者的後腦、扣帶回皮質區域存在異常。

  ⑥22號染色體:22號染色體與精神分裂症間的聯絡來源於兩方面的證據:A.顎-心-面綜合徵(velo-cardio-facial syndrome,VCFS)的研究。約10%的VCFS患者出現精神分裂樣症狀,而導致VCFS的遺傳學病因是22q11染色體區域的微小缺失。B.精神分裂症的連鎖和關聯研究均提示22q染色體區段中精神分裂症易感基因的存在,如兒茶酚胺氧位甲基轉移酶(COMT)、IL-2受體基因、CYP2D6基因等直接或間接參與中樞神經遞質代謝的功能候選基因等。Pulver等首先報道22q12-13與精神分裂症的可能連鎖關係,而其後的11個獨立研究資料的薈萃分析結果也提示了22號染色體D22S278標誌與精神分裂症的連鎖,但僅與3%~5%的精神分裂症相關。李濤等在中國漢族人群的精神分裂症同胞對核心家系中,選擇了22號染色體的6個微衛星標記(IL2R β、D22S994、D22S264、D22S303、D22S278、CYP2D6)進行與精神分裂症的連鎖不平衡研究,發現IL2Rβ標記與精神分裂症連鎖不平衡,證實了22號染色體與中國人群中精神分裂症的相關性,亦顯示了不同人種中精神分裂症遺傳異質性。

  (2)精神分裂症的候選基因研究:

  ①COMT基因:COMT是一種兒茶酚胺神經遞質的降解酶,參與多種中樞神經遞質如多巴胺、去甲腎上腺素的分解代謝。COMT可降解多巴胺,廣泛存在於前腦、基底神經節及邊緣系統。其基因含6個外顯子,已被定位於22號染色體的22q11.2區域,具有多種型別多型性,其中Val-158-Met多型性,即COMT基因的第158密碼子可出現G與A鹼基置換,從而導致氨基酸Vol與Met的置換,可導致COMT活性(包括熱不穩定性)降低3~4倍,進而影響多巴胺的降解。因此,COMT活性可分為低、中和高,分別由3種基因型所制約,即COMTLL、COMTLH和CMOTHH。由於點突變形成NIaⅢ內切酶的RFLP,李濤等(1996)曾在中國漢族178個單發精神分裂症家系中發現高活性COMT等位基因Val-158可優先從父母傳遞給精神分裂症患者同胞,但在該研究組隨後的擴大樣本研究中,這種傳遞不平衡性喪失。來自北京精神衛生研究所胡憲章(2000)的報道中,高活性的Val-158等為基因則較多的傳遞給非患病同胞,對精神分裂症產生保護作用。來自Danicls(1996)的研究結果也不支援COMT基因在精神分裂症中的作用。部分研究將精神分裂症患者分為暴力行為和非暴力行為兩組後,證實COMT與暴力行為相關聯(P=0.03)。具COMT*LL基因型患者中64%有攻擊性行為,而COMTHH基因型患者的80%為無攻擊性,提示COMT基因的低活性表型可導致精神分裂症患者的行為障礙。我國,由李濤等(2000)應用COMT位點上6個SNP標誌,採用TDT分析方法,在198箇中國精神分裂症的核心家系中,論證了染色體22q11區精神分裂症易感基因的存在。

  ②多巴胺轉運體基因(dopamine transporter,DAT)基因定位於人類染色體5q15.3,在其cDNA的3’端有一段40bp重複序列,這段可變串聯重複序列(VNTRs)可影響mRNA成分,導致對基因調控表達的影響。1994年李濤對中國人群中精神分裂症與DAT1基因所進行關聯分析,獲缺乏關聯結果。其後林嗣萃等(2000)進一步將精神分裂症分為陽性和陰性症狀兩個亞型作關聯分析,支援李濤研究結果,均無遺傳關聯存在。迄今為止,國內外多項研究都未能證實DAT1基因與精神分裂症的關聯。

  ③多巴胺受體基因:多巴胺受體可分為D1和D2兩個家族。D1家族包括D1和D5兩個亞型,可啟用腺苷酸環化酶;D2家族包括D2、D3和D4 3個亞型,它們對腺苷酸環化酶有抑制作用。目前精神分裂症與多巴胺受體間研究,主要集中於D2受體家族。

  A.D2受體基因:D2受體基因定位於11q22-23,已發現多種的多型性存在,其中在3’端編碼區下游10kb處有一個Taq Ⅰ多型位點,形成A1和A2兩個等位基因。1991年Moises等採用多位點連鎖分析法,對兩個高發精神分裂症家系作研究,結果不支援D2受體與精神分裂症間聯絡。但是,此後發現D2受體Taq Ⅰ多型位點與精神分裂症患者中遲發性運動障礙(tardive dyskinesia,TD)有關。Chon(1997)發現女性患者中TD與A1/A2呈負關聯,與A2/A2呈正關聯,說明具A2/A2基因型的女性患者易患TD。

  在D2受體基因啟動子區-141位點上有一個胞嘧啶(C)的缺失/插入突變,即-141 CIns/Del。1997年日本群體中發現精神分裂症患者-141 C缺失的等位基因明顯低,則認為-141位C的插入等位基因是精神分裂症的危險因子。此後Gerome等(1999)在英國群體中同樣論證D2受體基因與精神分裂症相關聯(P=0.02),但是日本群體關聯是-141 CIns,而英國群體是-141 Del。

  B.D3受體基因:人類D3受體基因位於第3號染色體q13.3區域,其蛋白產物主要分佈於端腦、伏膈核、Calleja島及其他邊緣系統。D3受體可能參與調節多巴胺能系統對思維和情緒的控制。D3受體基因表達同時受典型和非典型抗精神病藥的影響,而抗精神病藥的療效是通過D3受體恢復腹側紋狀體邊緣傳出通路的平衡假以實現的。D3受體基因第1外顯子存在Bal Ⅰ限制性內切酶位點及在受體蛋白氨基端第9位由Ser替代Gly,即Ser-9-Gly多型性,此多型性可能與精神分裂症的易感性有關。部分接受長期抗精神病藥治療而導致TD的患者中Ser9/Ser9突變純合型(homozygosity)頻率增加,且以男性患者、有精神病家族史者中居多,並對氯氮平反應較好。TD患者中Ser9/Ser9突變純合型的頻率高於未發生TD的患者,提示該基因型個體存在TD發生的易感性。一項薈萃研究(1999)總結了既往24項獨立研究的結果,共2619例包括歐洲白人、亞洲人、地中海人、美國人、非洲人病例,強烈提示該基因在精神分裂症病因中作用的遺傳異質性,而在高加索人種中可以肯定DRD3與精神分裂症的關聯。但部分研究未能肯定D3受體遺傳多型於精神分裂症發生易感性及對氯氮平反應中的意義。

  C.D4受體基因:DRD4基因定位於11p15.5,已發現10餘種多型性,研究較多是第3外顯子48bp重複序列多型性,重複次數可以為2~10次,組成一個復等位共顯性位點。Sommer(1993)檢測115例精神分裂症患者D4受體48bp重複序列的多型性分佈,與正常人相比,未能證實與某一個等位基因相關聯。Shaikh(1994)在假設精神分裂症為隱性遺傳模式下,似乎等位基因7可能與精神分裂症相關聯。近期,Serretti(1999)研究229例精神分裂症患者,無論與D4受體基因的第1外顯子,還是第3外顯子多型性均無關聯。同時專項分析86例妄想型精神分裂症也無關聯。然而在人類個性研究上,Ebstein(1996)和Benjamin(1996)同時分別發現人類的找新奇感(novelty seeking)的個性與多巴胺D4受體基因多型性顯著關聯。當48bp重複次數越多的人,越渴望新奇感的刺激。此後,Tomituka(1999)在69名日本女性中,再次論證DRD4第3外顯子中長片段等位基因(≥5重複序列)與找新奇感相關聯。

  D.D1和D5受體基因:這兩個受體基因分別定位於5q35.1和4p15.1-16.1。1994年發現DRD5基因上有一個微衛星多型性,接著Williams(1997)作關聯分析,發現該微衛星DNA中A4等位基因與精神分裂症相關聯。DRD1基因的5’非編碼區有ECOR Ⅰ和Taq Ⅰ 的多型性,但與精神分裂症無關聯。1994年Cichon等報道DRD1的5’和3’非編碼區另有4個多型性:MstN Ⅰ、Dde Ⅰ、Pvu Ⅰ和Bspl286 Ⅰ,但均與精神分裂症無關聯。Kojima等(1999)分析DRD1基因第2外顯子。Dde Ⅰ多型性,有2個等位基因A(A1等位基因)和G(A2等位基因),比較148例精神分裂症患者和148例對照者,均無差異。然後作者將精神分裂症分為5個亞型(妄想型、混亂型、緊張型、未分化型和殘餘型),發現混亂型與A1/A2基因型和A2等位基因相關聯(P<0.05)。

  ④5羥色胺能基因:精神分裂症病因的另一種神經生化假設是5-HT系統異常。5-HT受體可分為5-HT1~5-HT7等7種。又根據各亞型對激動劑和拮抗劑選擇性不同,再細分為14種,即5-HT1分為5-HT1a~5-HT1F,5-HT2分為5-HT2a、5-HT2b和5-HT2c。

  A.5-HT2a受體基因:5-HT2a受體主要分佈於額葉皮質,該基因定位於13q14-21區域。已發現多種多型性,其中第102位鹼基T和C置換,即T102C為目前關聯分析中應用最多。早期工作(Arranz等,1995)表明5-HT2a的T102C多型與精神分裂症有關聯,而近期否定結果為多。Hawi(1997)分析愛爾蘭247例精神分裂症與T102C多型無關,在家系研究中Lods值均不支援連鎖存在。Vetga(1997)在67個精神分裂症核心家系中採用單體型關聯(HRR)分析,也不支援關聯。賀林等(1999)比較和合並中國(上海和成都)與蘇格蘭的精神分裂症患者的T102C多型分析,共有567例患者和650名正常人,也未發現5-HT2a關聯於精神分裂症。義大利Serretti(2000)再次分析精神分裂症中4種症狀(躁狂、抑鬱、妄想和混亂)與5-HT2a的關係,也為陰性結果。國內也有數篇報道,徐了、陳毅昌(1998)和丁勤等(1999)發現5-HT2a的A2/A2基因型和A2等位基因高於對照組,除其OR=2.35(P<0.05)和1.45(P<0.05)外,其他均無差異(李勝等,1998)。

  B.5-HT2c受體基因:該受體基因定位於Xq24,主要與精神分裂症治療有效藥物氯氮平有很強親和力。在其第2外顯子的第68位鹼基上發生G和C的置換,形成Cys23 Ser多型性。Sodhi等(1995)未發現Cys23 Set多型與精神分裂症相關聯,但觀察到90%對氯氮平有良好反應的患者具有1個或2個Ser23(A2)的等位基因。若無Ser23等位基因的個體僅59%有良好療效反應。

  C.5-HT6受體基因:在人腦尾狀核中表達最多,並定位於1P35-36區域。在其第1外顯子267鹼基外有一個鹼基置換(C/T),形成C267T多型性。Shinkai等(1999)沒有發現5-HT6受體基因的C267T多型與精神分裂症相關聯。

  ⑤其他有關基因:

  A.神經營養素3(NT-3)基因:神經發育障礙也是精神分裂症的神經病理假設之一,20餘種神經營養因子對神經生長起重要作用,NT-3是其中一種。該基因定位於12p13,在海馬和新皮質呈高度表達。已發現多種多型性,在NT-3基因編碼區第63位有一個Gly63Glu多型。Hattroi等(1995)首先發現日本群體精神分裂症與Glu/Glu基因型相關聯,此後Thomo等(1996)和Jonsson等(1997)在歐洲群體未能重複這一結果。最近武春燕等(2000)在上海地區驗證了Glu/Glu基因型與精神分裂症有關聯(OR=8.89,P<0.05)。

  NT-3基因的啟動區有一個微衛星多型。Nanko等(1994)發現日本群體精神分裂症患者與該微衛星多型的147bp等位基因相關聯(P=0.003),此後有多項研究未能證實(Gill,1996;Arinami等,1996)。近期鄧紅等(2000)在115箇中國病例家系中觀察到該多型的147bp等位基因與精神分裂症存在連鎖不平衡,尤其在症狀較重患者中更為顯著,說明NT-3基因可能與精神分裂症某些亞型相關聯。

  B.Apo E基因:Apo E基因定位於19q13.2區域,其中ε4等位基因與AD顯著關聯。由於它與病理老化中認知缺損有關,故Harrington(1995)研究21例19~95歲的歐洲白種人的精神分裂症患者Apo E基因分佈,發現同樣與ε4呈關聯;此後有不少報告持相反結果。至今這方面研究已發表17篇,1篇與ε4呈正關聯(Harrington),1篇與ε4反而降低,呈負關聯(Egate,1997),另有早發精神分裂症(<20歲)與ε4關聯(Arnold,1997),其餘14篇均為否定結果。中國的病例研究也未發現關聯性存在(章連生等,1998)。

  C.精神分裂症膜磷脂質代謝異常:主要表現為花生四烯酸和22碳6烯酸降解增加,而膜磷脂的選擇性水解酶PLA2活性增加則可能是導致膜不飽和脂肪酸降解增加的重要原因。魏軍等曾於白種人群中採用傳遞不平衡試驗證實位於lq24-25區域的鈣離子依賴型cPLA2(G4A)基因BanⅠ多型與精神分裂症相關,而非鈣離子依賴的cPLA2基因與精神分裂症無關。Hudson等認為,精神分裂症患者中鈣離子依賴型cPLA2基因啟動子區polyA序列的增加可能是導致cPLA2基因表達和蛋白水平增加的直接原因,並最終導致精神分裂症患者膜磷脂質降解的增加。

  張志君等在印度人中採用病例對照研究法證實cPLA2基因在精神分裂症發病風險中的意義,並將在中國漢族人群中採用TDT法進行重複論證,以進一步闡明該基因在精神分裂症患者的膜磷脂代謝異常發病機制中的作用。

  D.超氧化物歧化酶基因:精神分裂症患者的額、顳葉存在超氧化物歧化酶(SOD)活性和功能的異常,提示SOD參與了精神分裂症的病理過程。錳超氧化物歧化酶(MnSOD)是存在於線粒體內重要的SOD同工酶,其編碼基因位於染色體6q25區。張志君(2000)等於印度人群中研究證實,該基因可能是精神分裂症的一種遺傳風險因子,並可能與其他精神分裂症致病基因或易感基因呈連鎖不平衡。

  E.縮膽囊素受體基因:縮膽囊素受體A(CCK-A)主要分佈於胃腸道系統,也選擇性分佈於中樞神經系統。在中樞神經系統,伏膈核的CCK-A受體調節多巴胺釋放的增加,而多巴胺的功能亢進往往與精神分裂症的陽性症狀相關。周向陽等發現,CCK-A受體基因的PstI多型與精神分裂症幻覺、妄想綜合徵相關,提示該基因可能在精神分裂症的幻覺妄想綜合徵發展過程中起作用。

  (3)分子遺傳學研究新進展:臨床遺傳研究僅僅證實精神分裂症與遺傳有關,而分子遺傳學從分子水平對其遺傳方式進行了研究。遺傳因素傳遞精神分裂症的易感性,現已被接受,但至今沒有關於其遺傳方式的定論。單基因模式認為顯性基因的不完全外顯是該病的遺傳方式;多基因模式提出幾個基因聯合形成的累積效應影響了精神分裂症的發生;Mechl(1973)提出的混合模式是指顯性基因可與其他基因相互作用,或有協同作用,前者的表達可因這些作用而被修改。上述模式有著相同的前提,即精神分裂症為一種單一疾病,但事實上它是一組疾病,存在著異質性,在遺傳方式上也應是多源性的。

  連鎖分析是目前在分子水平研究精神分裂症的焦點。就細胞中每一對染色體而言,其中一條來自母親,一條來自父親。細胞分裂時這兩條染色體的一部分有可能相互交換,稱為重組。如果決定兩種效能的兩個基因在染色體上的位置靠得很近,那麼被重組的可能性就比較小,因而留在同一染色體上,遺傳到下一代。連鎖分析就是通過家系調查來估計兩個效能-兩個基因的重組率,從而進行基因定位的方法。常用的方法是Lods法:若Lods值>1,表明存在連鎖;若Lods值>3,肯定連鎖;若<-2,則否定連鎖。兩個基因連鎖,表明它們在一條染色體上,而且靠得很近,這樣就可以從一個基因作出另一個基因在哪一條染色體哪一個位點的定位。曾經認為精神分裂症的易感基因位於5號染色體11.2-13.3區,或者在11號染色體D2受體基因,但連鎖分析研究結果並不一致。

  大量研究的焦點主要位於染色體1q、3q、6p、6q、11q、13q、15q、18p、22q、Xp等區域,但無一得到精確定位和重複論證。因此,精神分裂症存在明顯的異質性。目前普遍認為,最有可能的精神分裂症易感基因位點分別位於6、8、13和22號染色體。

  連鎖分析由於受到遺傳模式和其他因素的影響,對複雜的多基因遺傳疾病的研究往往很困難,而關聯分析可彌補其缺陷,成為行之有效的方法。原則上,對於多基因遺傳疾病,主基因效應可由連鎖分析測知,而輔基因效應則更多地採用關聯分析。把精神分裂症的多巴胺受體假說和邊緣系統假說結合起來考慮,有理由猜測D3受體基因可能是該病的發病基因。對冰島大量精神分裂症家系的連鎖分析表明,D3受體基因與精神分裂症並不存在連鎖,而在英國和法國採用疾病關聯分析法卻發現,精神分裂症與D3受體純合子間存在關聯,尤其在男性,其家族史的患者中純合子的比例上升。但以後的研究未能重複這一點。

  分子遺傳學方面的所有努力,都是試圖確定精神分裂症的遺傳模式和致病基因,然而由於精神分裂症缺乏特異性的生物學特徵和易感標誌,而且有明顯的臨床易感性,使得這一方面的研究困難重重。6號染色體短臂是被研究所證實次數最多的部位,但未被實驗重複驗證的部位同樣可能與精神分裂症有關。因為這可能是某一家族性的致病基因,或者說明精神分裂症具有遺傳異質性。

  試圖找尋精神分裂症與某些特異基因間關聯的研究,近幾年內取得了很大進展,主要的候選基因有兒茶酚氧甲基轉移酶(COMT)基因、多巴胺轉運體(DAT1)基因、多巴胺受體基因(D2、D3、D4、D1和D5受體基因)、5-羥色胺能基因(5-HT2a、5-HT2c、和5-HT6受體基因),其他有關基因,如神經營養素-3(NT-3)基因、載脂蛋白E(Apo E)基因、超氧化物歧化酶基因、縮膽囊素受體基因等。

  1991年起,隨著基因晶片技術的出現和發展,對精神分裂症的分子遺傳學研究又邁進了一大步。Mirnics(2000)等最先應用晶片技術,研究了6例精神分裂症患者前額皮質中的4844條相關基因的表達情況,發現所有患者的轉錄編碼調節的突觸前功能蛋白的基因(PSYN)表達均有所減少,而250多個其他基因組的表達沒有發生變化。隨後,Mirnics又擴大到7800個基因的表達定量,結果顯示有4.8%基因的表達發生了變化,其中有特異性改變的是G蛋白訊號肽-4(G-protein signaling 4,RGS4)表達的下調,結果為傳統經典的原位雜交實驗所證實。Hakak(2001)的一項對慢性精神分裂症全基因組表達的研究,在載有6000條人類基因的晶片上對12例慢性老年分裂症患者屍腦感興趣的相應組織進行了基因表達的定量,發現89條基因的表達有明顯改變,以背外側的前額葉屍腦中的髓鞘生成相關基因的表達上調最為顯著。這些基因的表達產物與髓磷脂鞘的形成和保留有關,其表達水平的改變將影響少突膠質細胞的生成。少突膠質細胞由於具有絕緣性而可增加神經元的傳導速度,並可通過提供外源性的營養因子而促進神經元的成熟和軸突生長。其數量的改變將直接影響軸突訊號的傳導及軸突的壽命。因此,精神分裂症患者腦區髓鞘生成相關基因表達的改變可能通過少突膠質細胞-軸突連線的改變可導致精神分裂症患者中細胞結構的細微改變,如神經通聯性的中斷,少突膠質細胞功能的瓦解等白質異常。

  2.精神分裂症與腦內基因表達水平的異常 精神分裂症的發生也可能與腦內表達基因有關,在腦內表達的3萬個基因中55%~90%是腦組織所特有,檢測這些基因上的突變和表達將有助於最終發現精神分裂症致病基因。對相關神經遞質受體基因的表達研究也相繼展開。有鑑於精神分裂症病因學的多巴胺假說和5-HT假說,大多選用這些受體基因的表達作為研究的楔入點。Hermandez和Sokolov(2000)的研究小組報道了他們在對21例慢性老年精神分裂症患者死後的屍腦前額葉皮質組織的5-HT2a受體基因的mRNA相對定量研究,發現死前停藥半年以上的患者,其表達量明顯低於健康對照組,提示了腦組織中5-HT2a受體基因表達與精神分裂症的相關性。但因研究大多侷限於實驗動物和屍腦的原位分子雜交,仍未知5-HT2a受體基因表達在精神分裂症病因中的作用是因是果,而研究物件直接的腦組織活體取材則完全不可能,故研究存在著阻礙。所幸,Ilani(2001)的研究發現,在外周血單核細胞中D3受體mRNA水平明顯增高,提出是否可以此作為精神分裂症外周迴圈的生物學標誌,採用存活患者的外周血單核細胞為研究物件,能更直接研究精神分裂症基因的動態表達水平和藥物治療下對錶達的變化,但腦內基因表達與外周迴圈之間的距離,是否存在著正相關,目前還不得而知。但這一新穎的構想得到了Kwak(2001)研究的支援,發現在從未用藥的精神分裂症患者的外周血單核細胞中D3、D5受體基因的mRNA表達明顯上調,用藥2周後D3、D5受體基因的表達水平升至最高,然後有所下降,但仍高於作為基線水平的第8周用藥時的表達水平;且D3、D5受體基因高表達的患者有著更為嚴重的症狀。

  Mirnics(2000)等最先應用晶片技術,研究了6例精神分裂症患者前額皮質中的4844條相關基因的表達情況,發現所有患者的轉錄編碼調節突觸前功能蛋白的基因(PSYN)表達均有所減少,而250多個其他基因組的表達沒有發生變化。隨後,Mirnics又擴大到7800個基因的表達定量,結果顯示有4.8%基因表達發生了變化,其中有特異性改變的是G蛋白訊號肽4(G-protein signaling 4,RGS4)表達的下調,結果為傳統經典的原位雜交實驗所證實。Hakak(2001)的一項對慢性精神分裂症全基因組表達的研究,在載有6000條人類基因的晶片上對12例慢性老年精神分裂症患者的屍腦感興趣的相應組織進行了基因表達的定量,發現有89條基因的表達有明顯改變,以背外側的前額葉屍腦中的髓鞘生成相關基因的表達上調最為顯著。這些基因的表達產物與髓磷脂鞘的形成和保留有關,其表達水平的改變將影響少突膠質細胞的生成。少突膠質細胞由於具有絕緣性而可增加神經元的傳導速度,並可通過提供外源性的營養因子而促進神經元的成熟和軸突生長。其數量的改變將直接影響軸突訊號的傳導及軸突的壽命。因此,精神分裂症患者腦區髓鞘生成相關基因表達的改變可能通過少突膠質細胞-軸突連線的改變可導致精神分裂症患者中細胞結構的細微改變,如神經連通性的中斷、少突膠質細胞功能的瓦解等白質異常。

  3.精神分裂症與動態突變 動態突變是指不穩定DNA分子上不穩定的三核苷酸序列在世代傳遞中重複擴增。這種動態突變所導致的疾病有一個共同的特徵:遺傳早現現象,即隨世代的延續,疾病發病年齡提前,病情嚴重程度加劇,並伴有三核苷酸重複序列的拷貝數增加。迄今為止,已發現10餘種人類遺傳病發生是由於這種動態突變而引起,包括脆性X綜合徵(Fragile X syndrome)、脊髓小腦型共濟失調(spinocerebellarataxia,SCA)、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮(DRPLA)、肌強直性肌萎縮病(DM)、亨廷頓舞蹈症(HD)等神經系統疾病。在基因組內,動態突變可產生在不同的位置,這種位置的不同決定了不同動態突變的表現形式。突變可以發生在功能基因的啟動子區域、5’未翻譯區、蛋白質開放閱讀框架內、3’未翻譯區。不同位置的突變可以產生不同的影響,即相關基因功能的丟失或獲得。

  關於精神類疾病的家族性遺傳早現現象,早在20世紀初就有研究。但由於其遺傳模式不能為當時所知的遺傳機制所解釋,這方面的研究直到動態突變概念的誕生才得以發展。1991年,Gottesman等首先報道歐洲人群中精神分裂症的早現現象,隨後在加拿大人群中也有類似報道,而且家族性精神分裂症的病理可能與三核苷酸串聯重複拷貝數的增加有關。

  目前用於研究動態突變和精神分裂症的方法主要有兩種。第1種是候選基因法,即選擇可能的功能候選基因,採用PCR法擴增得到需要的片段,比較患者和正常對照或早發與晚發患者之間三核苷酸重複數的差別,從而分析該基因的動態突變是否參與了精神分裂症的病理過程。1997年,Lhara等採用此法選取5種候選重複片段:CTG(CAG)-A4、B1、B43、B45d和CCG(CGG)-A3,觀察了包括日本和中國17個精神分裂症家系中病例和正常家屬的拷貝數情況,但未發現病例與對照間的任何差異。另一新型片段不穩定CAG/CTG重複(Dirl)的多型性也與精神分裂症無關。另一種是RED(repeat expansion detection)法,以一段(CTG)n寡聚核苷酸為引物,基因組DNA為模板,在ampligase連線酶的作用下進行連線反應。在進行足夠多的變性退火迴圈以後,連線反應的產物將反映基因組中的CAG重複拷貝數情況。然後以(CAG)10為探針,通過Southern雜交檢測結果。其實質是檢測基因組中總體CAG重複數的情況。而對於精神分裂症這種多基因疾病,考察患者基因組中總體三核苷酸的重複數量,將會比候選基因法更為直接有效。1995年,Morris等成功地運用該方法證實CAG重複與精神分裂症遺傳早現的關聯性;同年,英國的Donovan等也運用此法獲得到類似結果;但李濤等於中國地區82例精神分裂症患者、43例雙向情感障礙患者以及61例正常對照人群中的研究結果認為,CAG/CTG重複的擴增並非漢族人群中精神疾患的病因。

  目前國內的研究尚停留在家族性精神分裂症早現現象的流行病學調查上,王孝祥等對在江蘇鹽城市第四人民醫院就醫的45例精神分裂症家族史陽性的先證者進行了家系調查,結果發現從祖父母輩再到先證者輩,平均發病年齡逐漸提前,遺傳早現現象家系符合率87.9%,早現組中高發家系佔8.9%,顯著高於流行病學調查中的1.7%,提示精神分裂症中至少有一亞型遺傳模式與不穩定DNA有關。但是卻沒有看到國內更進一步的研究報道。

  4.神經化學理論 精神分裂症的生化假說頗多,以單胺機制、氨基酸類神經遞質、神經肽方面的研究較為突出。

  (1)單胺機制與精神分裂症:與精神分裂症有關的單胺包括多巴胺、去甲腎上腺素和5-HT。單胺假說提出,上述每一種單胺以及它們共同的降解酶-單胺氧化酶(MAO)均與精神分裂症的病因有關。

  ①多巴胺:經典的精神分裂症多巴胺假說認為,精神分裂症與中樞神經系統多巴胺功能亢進有關。這一觀點作為精神分裂症主要的神經化學假說已持續了30多年,正反兩方面的依據都有,但都沒有突破性進展。

  多巴胺受體的研究是另一條途徑。Bowers(1974)和Crow等人(1976)曾提出,精神分裂症中樞多巴胺功能的活躍可能並非由於其代謝增加,而是由於多巴胺受體的敏感性增加,以後Kebabian和Calne(1979)將多巴胺受體分為D1和D2兩種亞型。當時認為D1受體與腺苷酸環化酶結合,D2受體與丁醯苯類的抗精神病藥物有較高親和力,而且精神分裂症與D2受體有關。隨著分子生物學技術的應用,人們對多巴胺受體亞型的認識有了進一步的深化。目前,已有5種多巴胺受體亞型(D1~D5)被克隆和排序,其中D1和D5屬於D1型,D2、D3、D4屬於D2型。不僅如此,關於腦部mRNA對各亞型表達的研究也取得了進展。

  ②多巴胺理論的修正:由於以往的多巴胺假說存在不容迴避的缺陷,因此,需要一種更全面的理論來為此作出解釋。這裡將對多巴胺與其他神經遞質相互作用方面作一回顧,同時也將對多巴胺受體亞型方面的研究作一介紹。

  分子生物學技術已證實以往的D1、D2代表的並不是兩種受體,而是兩個受體家族。D1家族中包括D1和D5受體(或稱D1A、D1B),D2家族包括D2、D3和D4受體。D3和D4亞型是目前研究的焦點。

  D3亞型較多分佈於基底核腹側靠近邊緣系統的部分,這一部位被認為與思維功能的關係密切,因此在精神分裂症的多巴胺研究中備受關注。一種高度選擇性的D3拮抗劑U99194A(對D3的親和力是D2的20倍)被證實在體外和體內都具有多巴胺能特性的行為啟用作用,但並未增加多巴胺的釋放,故可能作用於突觸後膜。據此認為D3亞型與D2相反,具有行為抑制作用。試驗證明選擇性的D3激動劑在不改變多巴胺釋放的劑量下,具有行為抑制作用,這是對上述

  精神分裂症(schizophrenia)是以基本個性改變,思維、情感、行為的分裂,精神活動與環境的不協調為主要特徵的一類最常見的精神病。精神分裂症是精神病中最常見的一組精神病,美國六個區的調查資料顯示,其年發病率為0.43‰~0.69‰,15歲以上為0.30‰~1.20‰(Babigian,1975),我國部分地區為0.09‰,根據國際精神分裂症試點調查(IPSS)資料,18個國家的20箇中心,歷時20多年調查3000多人的調查報告,一般人群中精神分裂症年發病率在0.2‰~0.6‰之間,平均 0.3‰(Shinfuku,1992)。

  具有典型精神分裂症的病例,按操作性診斷標準,診斷一般不困難。當症狀表現不典型、不明確時,需要與下列疾病鑑別。

  1.神經衰弱 部分精神分裂症病人,特別是以陰性症狀為早期表現者,早期可出現無力、遲鈍、完成工作困難、注意力不集中等類似神經衰弱症狀。但神經衰弱病人的自知力是完整的,病人完全瞭解自己病情變化和處境;有時還對自己的病情作出過重的估價,情感反應強烈,積極要求治療。早期精神分裂症病人有時雖可有自知力,但不完整,沒有相應的情感反應和迫切治療的要求。若仔細追溯病史,詳細瞭解病情,則可發現這些病人有興趣減少、情感遲鈍、行為孤僻或思維離奇等陰性症狀。

  2.強迫性神經症 部分精神分裂症的早期階段以強迫狀態為主,此時需要與強迫性神經症鑑別。精神分裂症強迫狀態具有內容離奇、荒謬和不可理解的特點,自知力一般不完整,病人擺脫強迫狀態的願望不強烈,為強迫症狀糾纏的痛苦體驗也不深刻,這些都與強迫性神經症不同。隨著病程的進展,情感反應日趨平淡,並在強迫性症狀的背景上,逐漸出現精神分裂症的特徵性症狀。

  3.抑鬱症,抑鬱發作 精神分裂症早期症狀中,按Hafner的資料,慢性起病的精神分裂症中,抑鬱情緒的累計患病率可高達80%,需要引起臨床的重視,以期早期發現,避免漏診,或診斷為神經衰弱。

  4.躁狂症,躁狂發作 急性起病並表現興奮躁動的精神分裂症病人,外觀上可以與躁狂病人相似,兩者的情感反應以及與周圍的接觸明顯不同。躁狂症病人的情感活躍、生動、有感染力,情感表現,不論喜怒哀樂,均與思維內容相一致,與周圍環境協調配合,保留著與人情感上的交往。精神分裂症病人雖然活動增多,但病人與環境接觸不好,情感變化與環境也不配合,且動作較單調刻板。

  5.反應性精神障礙,創傷後應激障礙 在精神創傷直接影響下發病的精神分裂症病人,在疾病早期思維和情感障礙均可帶有濃厚的反應色彩,需要與創傷後應激障礙相鑑別。但精神分裂症隨著病情的發展,妄想的內容離精神因素愈來愈遠,日益脫離現實,在結構和邏輯推理上愈來愈荒謬。病人不主動暴露內心體驗和缺乏相應的情感反應。創傷後應激障礙病人的情感反應鮮明強烈。精神症狀隨著精神刺激的解除而逐漸減輕、消失。

  6.偏執性精神障礙 偏執性精神障礙是一組疾病的總稱,其共同特點是以系統的妄想為主要臨床症狀,行為和情感反應與妄想觀念相一致,無精神衰退,智慧保持良好,包括偏執狂、偏執性精神病或偏執狀態。

  精神分裂症偏執型有時需要與偏執狂和偏執性精神病相鑑別。後兩者都是在不健全人格和心理因素相互作用而發生的。這類病人多具有特殊的性格缺陷,表現為主觀、固執、敏感、多疑、自尊心強、自我中心和自命不凡的特點,尤其在偏執狂更為突出。後者的妄想是在對事實片面評價的基礎上發展起來,思維始終保持有條理和有邏輯,情感和行為與妄想相一致,無精神衰退是與精神分裂症不同,在鑑別上有重要意義。

  7.軀體疾病所致的精神障礙 在軀體因素誘發下起病的精神分裂症病人,起病急,早期可出現意識障礙、定向錯誤、幻視等症狀,需要與症狀性精神病相鑑別。症狀性精神病雖可出現類似精神分裂症的症狀,但這些症狀是在意識障礙的背景上出現的,幻覺以恐怖性幻視為主,且有晝輕夜重的波動性。當意識障礙減輕或消失時,病人與環境接觸良好,情感反應儲存,沒有精神分裂症的特徵性症狀。

  8.腦器質性精神病 腦器質性精神病多具有智慧障礙和神經系統陽性體徵,一般鑑別診斷不難。近年來散發性病毒性腦炎較多見,常以精神症狀為首發症狀。據報道,近半數病人早期階段未見神經系統體徵,因而容易造成誤診。常見的精神症狀有:木僵狀態,淡漠少語,精神運動性興奮,幻覺,視覺變形和妄想等。各地報道中誤診為精神分裂症的並不少見。這類病人如周密觀察,往往能及時發現病人有定向、記憶和注意障礙,以及大小便失禁等腦器質性損害症狀,可資鑑別。如果有腦電圖異常及腦脊液改變,則可作為診斷的重要依據。

  癲癇朦朧狀態時可見到類似精神分裂症的思維障礙,如思維不連貫和被控制感等。根據病史以及癲癇病人特有的思維黏滯性和贅述,且情感反應保持良好,對治療合作等,鑑別診斷並不困難。此外,癲癇病人有特殊的腦電圖改變,也是鑑別的重要根據。

  9.腦腫瘤 因明顯精神症狀而收住精神病院的腦腫瘤病人約佔住院病人的0.13%(上海)。經手術、腦室造影或屍檢確診者19例(上海12例,北京安定醫院7例)。發生部位以顳葉最常見,其次為顳葉深部和第三腦室後部。多因腫瘤生長在“靜區”,早期階段缺乏神經系統陽性體徵造成誤診。病人的精神症狀表現為:豐富的幻覺、妄想、木僵或抑鬱伴有自殺企圖。詳細檢查時,則可發現不同程度的記憶障礙和智慧障礙,以及淡漠、呆滯等慢性腦器質性綜合徵,並可見嗜睡或亞急性意識模糊狀態。誤診病例均系以行為紊亂、多疑、性格改變為首發症狀者。

  10.病態人格 某些精神分裂症病人可以假性病態人格的表現為其早期症狀,特別以青少年起病、病程進展緩慢者,容易誤診為病態人格。此時鑑別診斷必須詳細瞭解病人的生活經歷,在家庭、學校各方面的表現,以及個性發展經過。病態人格是個性發展的偏離,不是一個疾病的過程,在不順利的環境下個性缺陷可以更為明顯,屬量的變化。

  (一)治療

  精神分裂症的治療中,抗精神病藥物起著重要作用。支援性心理治療,改善病人的社會生活環境以及為提高病人社會適應能力的康復措施,亦十分重要。一般在急性階段,以藥物治療為主。慢性階段,心理社會康復措施對預防復發和提高病人社會適應能力有十分重要的作用。

  1.抗精神病藥物治療 抗精神病藥物,又稱神經阻滯劑,能有效地控制精神分裂症的精神症狀,40多年來廣泛應用於臨床,明顯提高了精神症狀的緩解率和精神病患者的出院率。有作者統計近100項(AF Lehman,1998)雙盲對照,發現抗精神病藥物能對50%~80%左右精神分裂症陽性症狀有明顯療效,而對照安慰劑僅5%~45%左右。

  最常用的抗精神病藥物,最早在20世紀50年代發現的有以氯丙嗪為代表的吩噻嗪類(Phenothiazine)藥物;繼之出現以氟哌啶醇為代表的丁醯苯類(Butyrophenone),以及以氯普噻噸(泰爾登)為代表的硫雜蒽類(Thioxanthene)藥物。按臨床作用特點,可分為低效價和高效價兩類。前者以氯丙嗪為代表,以鎮靜作用強、抗興奮和抗幻覺妄想作用明顯、錐體外系副作用較輕、但對心血管和肝功能影響較明顯為特點,治療劑量較大。第二類以氟哌啶醇、三氟拉嗪為代表。此類藥物的抗幻覺、妄想作用較突出,錐體外系副作用較嚴重,無鎮靜、抗興奮作用,對內臟功能的副作用較輕。此外又發現苯甲醯胺類(Benzamide)的舒必利(sulpiride)亦是有效的抗精神病藥物。

  非典型抗精神病藥物氯氮平有明顯鎮靜和抗精神病症狀的作用,而錐體外系副作用甚輕。其主要副作用是可出現粒細胞減少甚至缺乏的副作用。一度在國際上停止使用,但以後發現氯氮平對難治性精神分裂症的療效優於前幾類抗精神病藥物而又開始在臨床應用。但需要長期監測白細胞總數及分類,尤其在治療早期。此外,氯氮平的發現引起了神經生化和精神藥理學界對5-HT拮抗作用在治療效果以及神經阻滯劑耐受性方面的關注(Fleischnacker WW,1999)。

  為減輕上述抗精神病藥物的副作用,出現了第二代抗精神病藥物,如既作用於DA受體,又作用於5-HT受體的利培酮(Risperidone)以及與氯氮平化學結構類似,但沒有白細胞缺乏副作用的藥物奧氮平(Olanzapine),以及其他如佐替平(Zotepine)和奎硫平(Quetiapine)等。

  藥物的選擇,應考慮到臨床症狀特點以及病人的軀體狀況特點。

  (1)急性期系統藥物治療:首次發病或緩解後復發的病人,抗精神病藥物治療力求系統和充分,以求得到較深的臨床緩解。一般療程為8~10周。常用抗精神病藥物的劑量如下:

  ①氯丙嗪:治療劑量一般為300~400mg/d。60歲以上老年人的治療劑量,一般為成人的1/2或1/3。

  ②奮乃靜:除鎮靜作用不如氯丙嗪外,其他同氯丙嗪。對心血管系統、肝臟和造血系統的副作用較氯丙嗪輕。適用於老年、軀體情況較差的患者。成人治療量40~60mg/d。

  ③三氟拉嗪:藥物不僅無鎮靜作用,相反有興奮、啟用作用。有明顯抗幻覺妄想作用。對行為退縮、情感淡漠等症狀有一定療效。適用於精神分裂症偏執型和慢性精神分裂症。成人劑量20~30mg/d。

  ④氟哌啶醇:是丁醯苯類藥物。本藥能較迅速地控制精神運動性興奮,有抗幻覺妄想作用,對慢性症狀亦有一定療效。錐體外系副作用較明顯。成人治療劑量12~20mg/d。

  ⑤氟哌噻噸(三氟噻噸,復康素):本藥對陰性症狀效果較好。劑量10~20mg/d。日量在20mg以上時,易出現錐體外系副作用。對造血系統、肝、腎無毒性作用。起效較快,2周內見效。

  ⑥珠氯噻噸(氯噻噸,高抗素):本藥對妄想、幻覺以及興奮、衝動等行為障礙效果較好。每片10mg,治療劑量40~80mg/d。起效較快,1周可出現療效。

  ⑦氯氮平:因其有明顯抗精神病作用,而錐體外系副作用甚輕,而開始應用於臨床。其主要缺點是可出現粒細胞減少甚至缺乏的副作用,出現率約1%左右。需要定期檢測,治療開始2個月需每週1次,3個月後需每2周1次。一旦出現粒細胞減少,應立即停藥。國內外雙盲研究資料顯示,氯氮平對急性精神分裂症症狀療效與氯丙嗪等相等同,但對難治性精神分裂症療效優於氯丙嗪(Meltzer HY,1995)。國外對難治性精神分裂症6周雙盲、多中心協作資料(Kane,1988),發現氯氮平600mg/d的療效優於氯丙嗪1200mg/d,前者20%有效,後者為4%。常用治療劑量300~400mg/d。

  ⑧舒必利(Sulpiride):臨床總療效與氯丙嗪相接近,對控制幻覺、妄想、思維邏輯障礙有效外,對改善病人情緒、與周圍人接觸亦有治療作用。治療平均劑量600~800mg/d。

  20世紀90年代以來,出現了第二代新型抗精神病藥物。這類藥物的藥理作用不僅限於D2受體,同時作用於5-HT2受體及其他受體。其特點是錐體外系副作用等明顯低於第一代。

  ⑨利培酮(維思通):是5-HT2/D2受體平衡拮抗劑。其主要優點是錐體外系副作用較輕,除對妄想等陽性症狀有效外,亦能改善陰性症狀。國內多中心研究發現,利培酮治療精神分裂症對陽性症狀及陰性症狀均有效,患者對該藥的耐受性及依從性也較好(顧牛範,1998)。成人治療劑量為3~4mg/d,個別可達6mg/d。

  ⑩奧氮平(奧蘭扎平):作用於D4、D3、D2受體及5-HT2、α2受體。較氯氮平的優點是無粒細胞缺乏的嚴重副作用,無錐體外系副作用。國內臨床研究發現,奧氮平對陽性、陰性症狀以及一般精神病態均有良好療效,錐體外系不良反應少(舒良,1999)。成人治療劑量為5~20mg/d。

  ⑪長效針劑:適用於有明顯精神症狀而拒絕服藥或有藏藥企圖的病人,以及處於鞏固療效、預防復發維持治療階段的病人。

  治療劑量:屬於吩噻嗪類藥物的有癸氟奮乃靜(氟奮乃靜癸酸酯)12.5~25~50mg,每2~3周肌內注射一次;棕櫚酸哌泊塞嗪(哌泊噻嗪棕櫚酸酯),50~100mg,每3~4周肌注1次;屬於丁醯苯類的有癸氟哌啶醇(安度利可長效針劑)50~100mg肌注,每2~4周1次;五氟利多30~40mg口服,每週1次。少數病人可用至每週120mg。

  此外,硫雜蒽類的長效針劑: 癸氟哌噻噸(三氟噻噸癸酸酯,氟哌噻噸癸酸酯)每2周肌注20~40mg,對改善慢性症狀有效,且療效較快。癸酸珠氯噻醇 (癸酸氯哌噻噸),每2周肌注200mg,對改善陽性和陰性症狀均有效。

  維持治療:癸氟奮乃靜(氟癸酯)12.5~25mg,每4~6周肌注一次;棕櫚酸哌泊塞嗪(哌泊噻嗪棕櫚酸酯)50~100mg,每4~8周肌注1次;或癸氟哌啶醇50~100mg,每月肌注1次;或口服五氟利多10~20mg,每週1次。

  藥物的劑量因人而異。一般從小劑量開始,逐漸加量,速度因個體對藥物的耐受情況和對藥物的敏感性而異。一般於10天至2周內加至治療劑量,一般在治療量4~6周內可控制急性精神分裂症症狀。

  對有明顯自傷、傷人、興奮躁動病人,宜迅速控制興奮,防止病人發生意外。人工冬眠常溫治療(氯丙嗪和異丙嗪各50mg肌注, 2次/d)或快速氟哌啶醇肌注治療(3~4次/d,每次5~10mg),與口服常規給藥相比,有療效短、顯效快、安全的優點。約50%病人在兩週內明顯改善精神症狀。氯丙嗪可引起低血壓副作用,老年血壓高者慎用。

  (2)繼續治療和維持治療:

  ①繼續治療:在急性期精神症狀業已得到控制後,宜繼續用抗精神病藥物治療劑量持續1個月左右,以期使病情獲得進一步緩解。然後逐漸減量進行維持治療。

  ②維持治療:旨在減少復發或症狀波動而再住院。現有的雙盲研究資料表明藥物維持治療對預防本病的復發十分重要。Kane總結了21篇1970~1986年發表的雙盲和安慰劑對照的有關研究,證明採用抗精神病藥物的維持治療對減少復發或再住院十分有價值。最近有一大宗臨床觀察,在急性症狀控制後的第1年,如服用抗精神病藥物,複發率20%~25%,服安慰劑者為55%。另有作者(Hegarty等)報道維持治療3年觀察,發現抗精神病藥物維持治療組在預防復發上較安慰劑組高2~3倍。長效製劑的療效和口服制劑無差異。間斷治療一出現症狀就加藥的效果,不如連續藥物治療。

  維持治療的時間一般在症狀緩解後不少於2年。如病人系復發,維持治療的時間要求更長一些。這一階段的抗精神病藥物逐漸減量,以減至最小劑量而能維持良好的恢復狀態為標準。一般在3~6個月後逐漸減至治療量的1/2,如病情穩定,可繼續減量,減至治療量的1/4或1/5。如病人為第2次發作,藥物維持的時間更長一些。即使用較低劑量維持,定期複查,隨時調整劑量,可避免復發。

  (3)劑量、療效和副作用:抗精神病藥物治療中注意藥物副作用。對兒童、老年人和軀體疾病及腦損害者治療劑量要偏低。

  當前傾向抗精神病藥物劑量不宜偏大。國內抗精神病藥物臨床療效、劑量與血藥濃度測定研究(舒良等)發現高劑量氟哌啶醇0.4mg/(kg・d)和低劑量0.15mg/(kg・d)臨床療效相同,但前者副作用大於後者。最近國外PET的研究資料(表9)表明抗精神病藥物的低劑量(如氟哌啶醇5mg)基底神經節D2受體80%被阻滯。

  

 

  這種低劑量已能在大部分病人身上產生抗精神病的作用。劑量加大可能增加鎮靜作用,但這同時副作用相應增加,特別是錐體外系副作用及其有關處理較費事的遲發性多動症。故國外有作者建議為進一步控制興奮,可合併短期苯二氮卓類等藥物控制興奮。

  從上表可以看出,200mg氯丙嗪,300mg硫利達嗪(甲硫達嗪),4mg氟哌啶醇,800mg舒必利可使基底神經節DA受體的75%~80%受體阻滯。

  (4)合併治療:原則上應儘可能使用一種抗精神病藥物。有必要時,可將低效價和高效價神經阻滯劑合併使用,但宜以一種為主。抑鬱症狀在精神分裂症病人可見,可能來自疾病本身,或是心理反應。有報道奧氮平(Olanzapine)能減輕抑鬱症症狀。比較奧氮平(Olanzapine)(5~20mg/d)和氟哌啶醇(5~20mg/d)對精神分裂症症狀和抑鬱現象的療效,發現前者對抑鬱症狀的療效明顯高於後者,除部分系由於陽性、陰性症狀的改善,錐體外系反應消失外,部分是由於對情緒改善的直接作用(Tollefson GD,1998)。當抑鬱症狀嚴重時,可合併抗抑鬱藥物治療。

  中藥銀杏葉提取物Ginkgo-biloba製劑(商品名舒血寧,每片40mg,含Ginkgo-biloba 9.6mg),系抗氧化劑,對腦功能有改善記憶、延緩衰老的作用。北京醫科大學經臨床多中心對照研究驗證,發現合併原有抗精神病藥物,治療6~8周後能改善慢性精神分裂症症狀。劑量銀杏葉提取物80~120mg,3次/d,療程8~12周(羅和春,1997)。其作用機制有待研究。

  長期使用大劑量神經阻滯劑,易出現遲發性運動障礙,目前尚缺乏有效治療方法,應儘量避免其發生。故應:①儘可能用最低有效劑量,保持最佳效應;②避免用超大劑量;③儘可能少用抗膽鹼能藥物;④早期識別主要副作用,及時調整藥物種類或劑量;⑤北京醫科大學精神衛生研究所的雙盲研究臨床驗證口服異丙嗪(非那根)25~50mg,3次/d,或肌注異丙嗪50mg,2次/d,數週可明顯減輕遲發性運動障礙症狀(楊旭東,1999;楊甫德,1998)。抗錐體外系副作用的藥物,如苯海索,宜在副作用出現後才合併使用。

  2.當前抗精神病藥的新進展

  (1)概述:自從20世紀50年代氯丙嗪問世以來,各國先後研製了多種抗精神病藥,為數成百上千,形成了好幾種類別和系列。但是,這些藥物對精神分裂症的療效,實際上都沒有超過氯丙嗪的水平,這種狀況直到出現了氯氮平以後才有所改觀。我國早在1970年就已經開始在臨床上廣泛應用氯氮平。從30年的應用經驗看來,可以認為此藥療效既好,錐體外系不良反應又少,而且它導致粒細胞缺乏的可能,實際上可以預防。對於這一成功經驗,雖然我國醫生自己沒有清楚地意識到它的重要性,但卻著實震驚了各國精神科醫生和製藥業。為此,Sandoz藥廠特地資助Kane進行研究,把268例曾經應用多種抗精神病藥治療而未見療效的難治性精神分裂症患者,隨機分成兩組,一組用氯丙嗪,另一組用氯氮平治療。結果發現,氯丙嗪組只有4%好轉,而氯氮平組卻有37%見效,兩者相差懸殊。從此,美國FDA才給氯氮平的臨床應用“開禁”,但還是心有餘悸,規定在使用時必須留有餘地,要求每週驗血以防粒細胞缺乏的發生。正如我國臨床醫生的經驗一樣,各國醫生對氯氮平的療效讚歎不已,但是對於那麼多的限制和次數繁多的驗血,也實在感到不便。

  與此同時,氯氮平的出現又澄清了另一個問題:錐體外系反應與抗精神病藥的療效並沒有直接關係,也就是說,錐體外系反應並不是治療所必需;氯氮平幾乎沒有錐體外系不良反應,而療效卻很好。另外,氯丙嗪等藥,尤其是舒必利,由於較多地持久地阻斷了多巴胺受體,從而大大增加催乳素水平,影響了正常的內分泌功能,導致性功能和月經的異常。氯氮平則不同,它與多巴胺受體結合不多,也不持久,在這方面的不良反應就明顯減少。

  (2)新一代抗精神病藥:各國醫藥界紛紛研究氯氮平之所以療效較好、而錐體外系不良反應卻較少的原因,一般認為有以下幾種可能,或許可以作為研製新抗精神病藥的依據。

  ①氯氮平既能阻斷多巴胺D2受體,又能阻斷5-HT2受體:從這種理論看來,似乎作為理想的抗精神病藥,其阻斷5-HT2受體的作用應該越大越好,與5HT2/D2結合的比例應越高越好(即抑制常數的比例應該越小越好)。從表10和表11可以看到各種抗精神病藥與受體結合的資料。

  

 

  

 

  表11所示都是與受體結合的抑制常數,數值越小,說明它與受體的親和力越大。氯氮平與D2的結合,只是氟哌啶醇的1/125,利培酮為氟哌啶醇的1/3,奧氮平則是1/11。由此可以看出利培酮的錐體外系不良反應仍較多的原因所在。在表10中,還可以看出氯氮平和奧氮平的抗膽鹼能不良反應及嗜睡作用較大,就因為它們與M及H1的結合,遠遠高於氟哌啶醇等藥,也高於利培酮。

  ②氯氮平較少結合多巴胺D2受體,較多結合多巴胺D4受體:如果這是氯氮平療效較好的關鍵所在,那麼作為理想的新抗精神病藥,其與D4受體的結合應該越多越好,D4/D2結合的比例應越大越好(即抑制常數Ki的比例越小越好)。從表12可以看到各種抗精神病藥的D4/D2抑制常數的比例,除了已被禁用的普拉平外,以氯氮平和奧氮平的數值最小,似乎可以說明問題。但是有人研製合成了專門與D4結合的藥物,卻對精神分裂症根本沒有治療效用。因此看來D4並不一定是關鍵所在。

  

 

  ③氯氮平的特點可能在於它能結合其他受體(如NMDA):若確是如此,尋找理想抗精神病藥就得另闢蹊徑。最近有人在研究穀氨酸與精神分裂症的關係,就是基於這一可能。

  ④氯氮平雖然結合D2,或許其亞型和效應並不相同:舒必利似乎就是如此,但其療效卻不盡如人意。舒必利的幾個同類藥物都因為不良反應等問題,最終未能進入臨床。看來這條途徑並不一定能夠如意。

  在以上這些說法中,最為流行的是第1種。不少製藥集團就從這個理論出發,研製了多種新的抗精神病藥,例如奧氮平、利培酮、奎硫平、舍吲哚和齊拉西酮等(注:舍吲哚因致QT延長,已遭FDA禁用)。為了有別於氯丙嗪之類的經典抗精神病藥,往往把氯氮平和這些新藥一起統稱為“非典型抗精神病藥”。歸納起來,其特點有3個:

  A.很少或沒有錐體外系不良反應,很少或沒有遲發性運動障礙。

  B.對精神分裂症的陰性、陽性和認知症狀的療效都比較好。

  C.不增加或很少增加催乳素。

  自20世紀90年代以來,非典型抗精神病藥已自成一族,由於它們的不良反應較少,療效較好,因此比較受患者歡迎。其用量已佔總用藥量的相當大部分,在有些地方已超過一半以上。

  (3)理想抗精神病藥:作為一種理想的抗精神病藥,應該有以下條件。

  ①安全:首先應該是安全,對於心、肝、腎等臟器沒有毒性。

  ②不良反應少:各種不良反應都應該比較少,最好沒有或很少有錐體外系不良反應;特別應該沒有不可逆的不良反應,如遲發性運動障礙。

  ③療效好:不論對於陽性、陰性,還是認知症狀,都應該有效。

  ④可以長期維持服藥以預防復發:藥物適合長期應用,並能通過維持服藥來有效地預防精神病的復發。

  ⑤服法簡單、方便:最好能夠一步到位,一下子就達到治療劑量,不必逐步調整。如果能有長效作用,就更理想。

  ⑥價廉物美:因為精神分裂症需要終身服藥,藥價是一個很實在的問題,不能簡單地把療效較好、生活質量較高、能夠及早恢復工作等作為藉口,套用所謂巨集觀的衛生經濟學計算方法來掩蓋藥價昂貴的事實。

  (4)抗精神病藥物的療效:抗精神病藥如能奏效,原有的精神分裂症症狀理應完全消失,而且患者應當恢復自知力,這才稱為“痊癒”。經典的抗精神病藥雖然相當有效,但畢竟仍有30%~40%的病例在用藥後未見顯效(症狀評分減少一半以上),而且即使有效,其中60%仍有較多殘留症狀。

  著名的國際精神分裂症研究(IPSS)在9個國家和地區進行了細緻的調查,發現精神分裂症最多見的症狀是“缺乏自知力”,97%病例都有這種表現。至於在治療之後能否恢復自知力,似乎最有關係的因素可能是病程長短和症狀緩解是否充分,與抗精神病藥的種類也有一定關係。除此之外,精神分裂症的症狀主要表現在以下4個方面:陽性症狀、陰性症狀、情感症狀和認知缺陷(圖1)。

  

 

  ①對陽性症狀的療效:陽性症狀主要包括妄想、幻覺、怪異行為以及陽性思維形式障礙。前三者也就是所謂的“精神病性症狀”,後者是指除了思維中斷之外的思維形式障礙。已如前述,即使對於陽性症狀,經典抗精神病藥的效果也不夠理想。目前看來,還是氯氮平的療效最好,明顯優於氯丙嗪、奮乃靜或氟哌啶醇。但是是否所有新的抗精神病藥都是如此,目前還不敢定論。至於它們的療效是否優於氯氮平,更有待臨床驗證。

  ②對陰性症狀的療效:陰性症狀包括:

  A.情感淡漠,也就是在情感的體驗和表達上都有所缺陷。

  B.思維貧乏,以致言語的質和量都減少。

  C.對環境和事物的興趣減退。

  D.社交缺陷,往往趨於孤獨。

  E.注意力難以集中。

  雖然眼下時行用量表來對陰性症狀籠統地進行評定的方法,但實際上問題並非如此簡單。應該說,陰性症狀還有原發與繼發之分。原發性陰性症狀是精神分裂症的病因本身所造成,也可稱為“缺陷綜合徵”(defective syndrome)。繼發性陰性症狀則可能出於以下幾種原因:其一,陽性症狀(如幻覺妄想)有可能引起類似陰性症狀的繼發性表現。例如患者幻聽豐富,就會對外界環境無動於衷,給人以情感淡漠的印象。隨著幻聽的減輕,這種“陰性症狀”也就會有所好轉。因此可以說,隨便哪一種抗精神病藥恐怕都會有這種功效。其二,精神分裂症的情感症狀(例如抑鬱)也有可能在量表上被誤評為情感淡漠。其三,抗精神病藥的錐體外系不良反應(例如面無表情、運動不能等)更有可能被評為“陰性症狀”。因此,在應用錐體外系不良反應較重的抗精神病藥時,往往會出現“越是治療,‘陰性症狀’越重”的現象。最後,還有一部分陰性症狀實際上是環境單調所造成。有些患者在離開醫院進入社群生活後,陰性症狀竟然明顯好轉,就是這個道理。總的說來,精神分裂症初發病例,只有10%顯示原發性陰性症狀。如果沒有得到較好的治療,原發性陰性症狀還會明顯增多。據統計,30%~60%的慢性病例都有不同程度的原發性陰性症狀。現有的抗精神病藥對原發性陰性症狀能否奏效,還是一個值得研究探討的問題。如今,有些報道認為氯氮平或一些新的抗精神病藥都有治療陰性症狀的功效,實際上很可能只是它們能夠消除陽性症狀,從而使原來陽性症狀所引起的類似陰性症狀那樣的繼發性表現有所好轉;而且它們較少引起錐體外系不良反應,所以“陰性症狀”評分較少,而不一定是真正地對原發性陰性症狀有效,見圖2所示。

  

 

  由此看來,對於這種宣傳介紹,必須予以慎重剖析和反覆驗證,不宜貿然輕信。

  ③對情感症狀的療效:大約30%精神分裂症病例伴有抑鬱或消極意圖(甚至自殺行為);有的與陽性症狀相伴發生,有的出現於陽性症狀緩解之後,後者往往稱為“精神病後抑鬱”。據統計,至少10%精神分裂症患者有自殺意圖或行為,當然也可能是由於幻聽等陽性症狀,其原因不一定是抑鬱。

  對於精神分裂症所伴抑鬱,有必要進行仔細分析。如果它是精神分裂症本身症狀的一個部分,患者對於這種抑鬱症狀必然沒有自知力,也不要求予以治療糾正;對於這種抑鬱,抗精神病藥應該可以奏效。相反,如果患者對於自己的抑鬱情緒具有自知,而且迫切要求治療,那麼,這種抑鬱很可能是藥物或心理反應所引起;可以採用的措施應該是:更換藥物品種,並用抗抑鬱藥,或者乾脆予以電休克治療。

  值得一提的是:有些醫生遇到沒有自知力的抑鬱患者,感到難以診斷。如果說是抑鬱症,患者沒有自知力,覺得不夠典型;如果說是精神分裂症,又缺乏標準典型的症狀。於是往往就給予所謂“不標準的抗抑鬱藥”舒必利來進行治療。結果情況有所好轉,就此流傳出“舒必利可以治療抑鬱症”的說法。實際上,舒必利所治療的是“伴有抑鬱的精神分裂症”。就這樣,有的病例在服用舒必利半年或1年後,按抑鬱症的治療常規予以停藥,結果病情便急劇惡化,出現典型的幻覺妄想;這一點懇請臨床醫生注意和重視。

  如今尚有傳說,某種新抗精神病藥可以治療抑鬱。實際上不少病例就在應用這些藥物以後、精神分裂症症狀得到明顯好轉的同時,出現了精神病後抑鬱。如果這些藥物真能治療抑鬱,那就不應該出現這種現象。因此,對於這種說法必須慎重對待,必須分清此“抑鬱”是精神分裂症症狀表現的一個成分,還是真正的抑鬱症。對於後者,恐怕還是應用抗抑鬱藥治療為妥。

  ④對認知缺陷的療效:認知功能是指從環境、過去經歷和其他方面獲得感知資訊,並進行組織和加工利用的過程,一般是指記憶、思維、語言和解決問題等方面的能力。以前總認為精神分裂症並不影響認知功能,因此不會殃及智慧。其實不然,據張明園等調查,正常老年人的認知功能測驗CASI總分為92.0,老年性痴呆為31.8,而老年精神分裂症患者為60.5,說明精神分裂症確實會影響認知,影響智慧。不少研究發現,即使是年輕精神分裂症患者的智慧也較差。有人懷疑這是長期住院的單調生活所致,但是因其他疾病長期住院的患者卻沒有這種現象。由此看來,認知缺陷是精神分裂症本身症狀的一部分,尤其是慢性病例更顯嚴重。從現有資料看來,經典抗精神病藥並不能改善認知缺陷,而卻有可能因為藥物阻斷了多種受體,反而使之加重。此外,另有文獻報道抗膽鹼能藥(如苯海索)也會加重認知缺陷。至於氯氮平等新抗精神病藥是否真正能夠使之改善,還有待設計良好、不帶偏見的研究予以驗證和澄清。不少學者指出,對於那些由藥廠資助的研究結論,應該慎之又慎,切勿輕信。

  根據前述那種“既阻滯D2又涉及5-HT2才能提高療效”的理論,應該說只有利培酮或奧氮平那樣的藥物,才具有可與氯氮平相媲美的療效。但是有些藥物,如五氟利多和氟哌啶醇,對於5-HT2並沒有顯著的阻斷作用,卻也有很好的效果,這又該如何解釋?看來,問題並非如此簡單,所謂的D2-5-HT平衡學說不見得就是真理。

  此外,究竟該不該應用“靶症狀”這個概念?“某種藥物對某種‘靶症狀’特別有效”,這種說法有無根據?從理論上看來,如果某種症狀有它自己的特殊病理機制,而且又有能夠針對這種病理機制的藥物,那麼才可以說這種症狀是該藥的“靶症狀”。精神分裂症有它自己的病理機制,或許就在D2,或許就在5-HT2,或許同時在於兩者,或許在於其他方面;但無論如何是一個統一的病理機制。正如大葉性肺炎是一種疾病,是一個整體;青黴素或頭孢類抗生素是針對病因的治療,止咳藥只是輔助藥物。醫師絕對不會、也不應該單用止咳藥來治療大葉性肺炎。也沒有哪一個內科醫師相信青黴素是針對高熱這個“靶症狀”的藥物,或者相信頭孢類抗生素是針對咳嗽這個“靶症狀”的藥物。在內科醫師眼裡,青黴素或頭孢類抗生素都是針對病因――肺炎鏈球菌的治療藥物。同樣地,治療精神分裂症,也不應該單用“專門治療幻聽”的藥物(如果有的話),正如“頭痛醫頭,腳痛醫腳”那樣。如果陽性或陰性症狀確實各自有其特殊的病理機制,那麼或許能找到可以分別治療陽性或陰性症狀的特殊藥物,把它們中間的一個作為“靶症狀”。遺憾的是,目前還未能闡明陽性或陰性症狀各有什麼樣的特殊病理機制。如果陰性症狀確實是額葉功能減退,是額葉的多巴胺通路不暢,那麼能夠選擇性地增加額葉多巴胺的藥物,就將是能夠針對陰性症狀這個“靶症狀”的特效藥物。很可惜,現有的抗精神病藥都具有同樣或類似的藥理機制。所以從理論上說,不可能存在各種不同的“靶症狀”。有的藥物如氯丙嗪或氯氮平,嗜睡副反應較大,所以在應用於興奮躁動病例時,似乎效果較為明顯;其實,沒有嗜睡副反應的氟哌啶醇,對興奮躁動病例同樣有效。所以,不應該把興奮躁動說成是氯氮平的“靶症狀”。按照同理,也沒有根據說某藥所針對的靶症狀是幻覺或妄想……也就因為如此,近年來已不提倡“靶症狀”的說法;這些新一代抗精神病藥,也不再強調各自能治療哪種靶症狀了。

  基於同樣理由,目前在國際上很流行的“治療譜”的說法,也是不正確的概念。精神分裂症的陽性、陰性症狀,與細菌的陽性、陰性類別,是完全不同的兩種概念,不應該混為一談,也不應該生搬硬套地借鑑過來隨便應用。現在很流行的說法是:“某某藥是廣譜藥,某某藥對陽性、陰性症狀都有效”,實際上與“靶症狀”是同樣的謬誤。其實,抗精神病藥與抗生素不一樣。抗生素有專治革蘭陽性菌的,有專治革蘭陰性菌的。如能兼治兩者的,稱為廣譜抗生素。抗精神病藥並非如此,從來沒有哪一種抗精神病藥是專治陰性症狀的,也沒有哪一個抗精神病藥是專治陽性症狀的;一般都是陽性症狀先奏效,然後陰性症狀才有所好轉。實際上,有經驗的精神科臨床醫師都知道:應用抗精神病藥治療精神分裂症,第1個見效的症狀是興奮躁動,其次是幻覺,然後是妄想、思維形式障礙,再後是情感淡漠,最後才是自知力的恢復。所以說,這實際上是一個見效的“層次”問題。臨床經驗告訴我們,在治療之初,各種藥的效果都不相上下。但是後來,有的藥(如氯丙嗪、奮乃靜或氟哌啶醇)見效的層次較淺,也就是說,到了一定程度,就停滯不前,再也沒有進展了。有的藥能使幻覺減少,但就是無法徹底消除,更談不上自知力的恢復。利培酮的效用與氟哌啶醇也相類似。相比之下,似乎奧氮平和氯氮平的療效層次比較深,治療比較徹底(圖3)。

  

 

  (5)抗精神病藥物的安全及不良反應問題:抗精神病藥往往與不少受體有親和力,因此除了藥物的治療作用以外,還具有不少不良反應。氯丙嗪就有很多副作用,其中有的並不一定有壞處,甚至還有一些治療意義。例如氯丙嗪的鎮靜催眠作用,對於急性興奮躁動患者還是有益的;但是對於已經緩解的病例,就成了不受歡迎的不良反應了。此外,氯丙嗪對心血管、血壓和肝功能,都有不良影響,也曾導致猝死。但是,氯丙嗪的療效還比較好,錐體外系反應也不算嚴重,於是這些缺點便被掩蓋了過去;實際上,長期服用氯丙嗪所產生的問題相當嚴重。與之相比,氟哌啶醇的不良反應並不太多,但是錐體外系不良反應太嚴重,就很難為醫師和患者所歡迎。表13顯示了抗精神病藥的常見不良反應。

  

 

  ①藥物的心臟安全性:作為一種治療疾病的藥物,首要的當然是安全。有些藥物對心臟有毒性,會影響心室內傳導功能,就有可能顯示出心電圖QT間期延長。輕的會發生頭昏、心悸或昏厥,重的會導致室性心動過速,甚至猝死。QT間期的長短往往受到心率影響,心率快時QT短,心率慢時QT長,所以在判斷QT是否正常時,必須考慮心率這個因素,應該按心率予以校正,校正後的QT稱為QTc。校正QT的公式有兩個:Bazett公式[QTc=QT/(RR)1/2]比較常用,但心率較快時,QTc值過大,不夠準確。Fridericia公式[QTc=QT/(RR)1/3]比較可靠,受心率影響較小。正常QTc應在500ms以下,否則便會出現室性心律異常。此外,如果原來QTc正常,在用藥後QTc延長60ms以上,也有可能出現室性心律異常。表14列舉各種抗精神病藥對心臟(QTc)的影響。

  

 

  以硫利噠嗪(甲硫達嗪)用藥後QTc的延長最多。口服氟哌啶醇影響較小,而靜脈注射氟哌啶醇卻有2%病例的QTc達500ms以上,也就是說2%病例有出現室性心律異常的可能。壽廷多的QTc延長也較多,而且有4.0%病例達500ms以上,所以被FDA禁用。齊拉西酮因有多達1.2%病例的QTc達500ms以上,因此FDA推遲了幾年才勉強批准在臨床應用,但規定必須在說明書上用黑體字表明有引起心臟不良反應的可能,請用藥者注意。FDA也曾規定硫利噠嗪必須用黑色藥盒以示危險性。在所有各種抗精神病藥中,只有奧氮平的QTc延長值最小(表5),也沒有QTc達500ms以上的病例。從Pfizer公司為申報齊拉西酮所做的比較公正可靠的研究(表15),也可以看出奧氮平是對QTc影響最小的藥物。在該研究中,用藥後出現QTc延長60ms以上的有齊拉西酮和硫利噠嗪;用藥後出現QTc延長75ms以上的只有硫利噠嗪。看來,目前不會引起心臟不良反應的抗精神病藥只有奧氮平。

  

 

  ②藥物的錐體外系副反應和遲發性運動障礙:照理說,新一代抗精神病藥的錐體外系副反應應該比較少。但利培酮的錐體外系副反應與所用劑量大小有關,一般說,達到4mg/d這個最低治療劑量時,就有可能出現輕重不等的錐體外系副反應,當然程度比氟哌啶醇輕得多。與之相比,奧氮平和奎硫平的錐體外系副反應明顯較少。少數病例在服用奧氮平後會出現輕度靜坐不能,而少見明顯的帕金森綜合徵。

  經典抗精神病藥引起遲發性運動障礙(TD)的可能較大。據國內多所精神病院調查,住院患者的TD患病率在9%以上。北京有報道稱,停藥2周後出現TD的竟有30%~50%。如果增大抗精神病藥的劑量,就可以或多或少掩蓋TD的表現,所以各醫院調查的患病率可以相差很大。就臨床報道看來,氯氮平所引起的TD極為罕見,只是個別的1、2例而已。臨床上至今未見奧氮平引起TD的報道,但利培酮引起TD的報道已有不少。奎硫平和齊拉西酮的應用例數尚少,有待總結。

  為什麼有些新的抗精神病藥(如奧氮平和氯氮平)的療效較好而錐體外系副反應較少?以前總以為是由於藥物既作用於D2受體,又作用於5-HT2受體,也就是所謂的雙受體平衡學說。現在看來並非如此,同樣是作用於這兩種受體的利培酮就有錐體外系副反應。Seeman等通過PET研究發現,藥物(如利培酮或奧氮平)對5-HT2受體的佔有率都在95%以上,而對D2受體的佔有率卻明顯有所差別。這說明不論療效也好,錐體外系副反應也好,與5-HT2並沒有什麼明顯關係。他們通過實驗,提出所謂“快解離”理論,認為奧氮平和氯氮平等第3代抗精神病藥,與D2受體的結合快,解離也快。在氟哌啶醇與D2受體結合解離1次的時間裡,奧氮平或氯氮平可以結合離解100次以上。這就使得內源性的多巴胺有機會發揮它的正常生理作用,因而藥物的錐體外系副反應就明顯較少。

  ③藥物與催乳素升高的關係:在抗精神病藥中,能使催乳素升高的,首推利培酮,其次是舒必利,第三是氟哌啶醇。有研究報道了用藥後的催乳素血濃度值:利培酮為45~80ng/ml,氟哌啶醇為17ng/ml,而奧氮平只有1~4ng/ml,相差甚遠[這裡沒有列入舒必利的資料(因美國未批准應用舒必利),其實它的作用在利培酮與氟哌啶醇之間]。應用利培酮或舒必利的病例,往往會出現月經不調,甚至閉經。閉經日久的話,可致子宮內膜萎縮,以至絕育。此外,催乳素持久升高,還會引起性冷淡、陽痿、乳房肥大、泌乳和骨質疏鬆。因為催乳素持久升高,會導致雌激素降低,由此繼發情緒抑鬱和心血管疾病等可能。看來,這個問題值得重視,應該儘量避免這種不良反應。

  ④藥物與肥胖的關係:早在應用氯丙嗪的年代,就已經注意到抗精神病藥會導致體重增加,甚至肥胖。其實,不僅是抗精神病藥,其他精神藥物大多都會使體重增加。表16顯示這些藥物增加體重的可能,分為0~4共5個等級。Allison等作了一項研究,比較了應用各種抗精神病藥10周後的體重增加情況,見表17。

  

 

  

 

  研究發現,體質指數(BMI)較低(也就是說原先較瘦,體重不夠標準)的,在服藥後體重增加較多,原先較胖的,就增加較少。還有,到服藥第39周後,體重往往趨於穩定,不再增加。藥物劑量的大小與體重增加程度無關,與血糖水平也沒有直接關係。有研究發現,在服用奧氮平的同時,並用西咪替丁每天600mg,可以明顯減少體重增加,而又不增加額外的不良反應。或許這是兩者在H1受體處相互拮抗的結果。

  ⑤藥物與糖尿病的關係:在一般人群中,糖尿病的患病率是5%~7.8%,而且正在日漸增多。很早以前就知道,精神分裂症患者的糖尿病患病率比常人高2~4倍。這究竟是疾病本身的關係,還是抗精神病藥使然,很難確定;看來以後者可能較大。在所有各種抗精神病藥中,以服用經典抗精神病藥者的糖尿病患病率最高,而新一代抗精神病藥則以氯氮平的影響較多,其他品種則不相上下。總之,這是一個值得重視的問題,但也不該就此因噎廢食,完全可以在應用抗精神病藥的同時,適當地處理好糖尿病的問題。

  ⑥藥物引致強迫症狀:以前在臨床上也曾遇到精神分裂症患者在治療過程中出現強迫症狀,但是始終沒有搞清楚這究竟是怎麼一回事。近年開始澄清,有些抗精神病藥有時會誘發強迫症,可以稱之為藥源性強迫症狀。國內外的調查都發現,在服用氯氮平的病例中,多達5%~10%會出現輕重不等的強迫症狀,而在減量或停藥後便見減輕或消失。經典抗精神病藥也偶有這種情況,但畢竟比較少見。目前已有報道,在服用利培酮或奧氮平的患者中也有少數出現強迫症狀的情況。看來,凡是能阻斷5-HT2受體的抗精神病藥都有可能出現這個問題,只是例數多寡、程度輕重而已。

  ⑦其他不良反應:在經典抗精神病藥中,氯丙嗪的嗜睡副反應比氟哌啶醇或奮乃靜為重。在新一代抗精神病藥中,氯氮平的鎮靜、嗜睡副作用最為嚴重。對於興奮躁動的患者,氯氮平的這個作用固然有益;但在病情好轉之後,嗜睡或睏倦就成了影響生活和工作的麻煩問題。奧氮平的嗜睡副反應比利培酮重,但比氯氮平輕得多:服用治療量時有助於急性患者的睡眠;減至維持量(每天5mg)後,嗜睡比較少見。

  誘發癲癇的問題,以氯丙嗪和氯氮平較為多見,新一代抗精神病藥僅偶見報道。惡性症狀群(NMS)可見於經典抗精神病藥和氯氮平,最近也已見到利培酮發生此症的報道。

  氯氮平的粒細胞缺乏問題,仍然是一個大問題。定期檢查血象是一個比較好的預防方法。我國臨床醫生總結多年經驗,發現絕大多數白細胞減少或粒細胞缺乏都發生在開始服藥的半年到1年之內。所以,如果能在半年內定期驗血,1年內適當地驗幾次血,一旦發現白細胞有減少趨勢,立即停藥,應該能夠有效地預防粒細胞缺乏的發生。在應用新藥利培酮和奧氮平的病例中,也有出現白細胞減少的,但尚無發生粒細胞缺乏的報道。

  流涎是氯氮平特有的不良反應,較難解決。它與劑量大小有關,可以用適當調整劑量的方法來使之改善。其他新藥都沒有這個缺點。

  一過性ALT升高,也是應用抗精神病藥時,常會遇到的問題。國內曾進行過不少研究,發現以氯丙嗪最為嚴重。在長期應用氯丙嗪的患者中,幾乎一半會有ALT升高,甚至出現其他肝功能變化的情況。其餘各種藥物都有2%~10%ALT升高的可能,在統計學沒有顯著差別。這個問題值得進一步作大樣本長時期的隨訪研究。

  總之,在避免不良反應方面,新一代抗精神病藥似乎比經典抗精神病藥進了一步,但還遠未達到理想的程度,尚需進一步研究探索。

  (6)長期服藥預防復發的問題:臨床經驗說明,如能長期維持服藥,一般都能夠有效地預防疾病的復發。但是這些新藥都沒有長效作用;據說有些藥已有長效製劑,但國內尚未上市。

  在臨床實踐中發現,應用長效抗精神病藥五氟利多每週40~140mg,靜坐不能等不良反應很嚴重,所以很不成功。實際上五氟利多雖然是老藥,只要用量適當,每週不超過20mg,效果可以較好,而且沒有嗜睡、體重增加,或白細胞減少等不良反應,長期服用,可以預防復發,值得推廣。如果改變服法為隔天口服5mg,不良反應更少。

  3.心理治療和心理社會康復 精神分裂症的發生是在易感素質和環境中的不良影響、生活中的應激因素相互作用下發生,心理應激在引起疾病的復發中的作用尤為明顯。因此在治療過程中,要了解與發病有關的生活和工作中的應激,瞭解病人在病情好轉階段對疾病的態度、顧慮,協助病人解除家庭生活中的急慢性應激,並給予支援性的心理治療十分重要。

  心理社會康復在住院條件下應予以重視:重視病人在住院時的社會生活,開展有組織的文娛、工療活動,關心病人和社會、家庭的聯絡等等。病人返回社會前應重視對慢性精神分裂症病人日常生活能力和社交能力的訓練,對病人的家庭進行心理教育,以提高病人的應對技能,改善病人家庭環境中的人際關係。這些措施對減少精神分裂症社會生活中的應激、減少復發、促進病人的心理和社會康復起到積極的作用。

  國內外的調查資料均表明,家庭成員對病人的不正確態度,生活中的不良心理應激均可影響病人的病情預後或導致復發。如全國12個地區精神疾病流行學調查資料,對176個病程5年以上的慢性病例,用多重逐步迴歸的方法,分析18個可能影響社群慢性精神分裂症病人的預後的因素,發現家庭照顧佔首位,迴歸係數值最大,其次是復發次數和治療情況。英國Leff等對精神分裂症病人的家庭研究表明,家庭情感氣氛對精神分裂症的病程和復發有重要影響,如來自家庭成員的過分的批評、敵視態度等情感表達過分(high-expressed emotion)等不利於病人的康復。對病人家庭的心理教育(family psycho-education)或對病人進行社交技能訓練等干預措施,可減少來自家庭社會生活中的不良應激、減低複發率。隨訪研究資料表明,與出院後單獨用藥物治療鞏固療效組比較,心理干預措施可使生活在情感過分表達家庭的病人,第1年內的複發率從40%下降至20%,第2年隨訪觀察,說明這種心理干預仍起作用(Hogaity,1991)。

  在當前精神病的防治工作模式從醫院轉向社群,以期促使慢性精神病人及早返回社會,以利於精神病人的心理社會康復。

  世界衛生組織和世界社會心理康復協會(WAPR)1990年以來在我國上海、山東萊陽、遼寧瀋陽等地舉辦講習班,以推廣在社群對精神病人家庭進行心理社會康復為目的。根據對上海虹口區的2個街道120例精神分裂症分為干預組和對照組各60例,前者家庭和患者均接受干預措施,進行家庭心理教育,介紹精神病的科學知識、藥物治療、心理治療和行為訓練的重要性,以及家庭在上述3種治療中的重要作用。初步結果,經6個月工作後,可以看出干預組在病人精神病表現、社會功能水平方面較對照組有較明顯或一定程度的改善(王善澄,周天,1992),說明家庭干預起到良好的效果。

  中國殘疾人聯合會1991年開始的全國238個地區(120萬慢性精神病人)開展精神病社群防治工作方案。在單位和家庭支援下,為慢性精神分裂症病人建立監護制度,在社群建立開放性、綜合性的康復機構,為慢性精神病人進行防治康復,取得了可喜的初步效果。對試點地區的調查資料表明,參加康復活動的慢性精神分裂症病人經2年訓練後,其殘疾程度有明顯減輕,複發率和肇事率與2年前相比,均有明顯下降。說明社會心理康復的重要性(張維熙,1999)。

  (二)預後

  精神分裂症的病程經過有間斷髮作和持續兩類。前者精神症狀急劇出現一段時間後,間隔以緩解期。部分病人發作一次緩解後終生不發作。持續性病程者病程遷延呈慢性,其中部分病人可出現精神衰退。

  1.病程經過與預後 一般起病較急、有明顯誘因、病前性格無明顯缺陷、家族遺傳史不明顯、病程為間斷髮作者預後較好。如能早期發現及治療,多數可獲得滿意療效,症狀可及時控制。

  克雷丕林將早發性痴呆作為疾病單元提出時,對本病的預後是悲觀的,認為只有13%的病人沒有衰退。E.Bleuler(1941)提出精神分裂症的概念的含義比早發性痴呆較為廣泛。作者對500例初次發病的精神分裂症患者發病15年後的隨訪觀察,發現病人的轉歸有痊癒、輕度缺陷、明顯缺陷和痴呆4類,每類均約佔1/4左右,並提出衰退的出現與病程經過的性質密切有關。起病緩慢的病人大多數出現衰退,週期性病程者出現衰退只是少數。Langfeldt(1937)提出了精神分裂症樣精神病的概念與過程性精神分裂症相區別。對這兩種病人的隨訪觀察,發現急性精神分裂症、病前性格不是分裂性、對社會適應良好、精神症狀在明顯誘因下發生的一組病人,與過程性精神分裂症相反,預後良好。110例為Langfeldt診斷為典型的精神分裂症,只1人痊癒,4人明顯進步;44例診斷為精神分裂症樣精神病者,88%預後良好(隨訪時間5~15年)。

  北京醫科大學對82名社群精神分裂症病人,平均病程為20年者,進行病程和結局相關因素的分析,採用標準化的評定工具和多元逐步迴歸分析,發現在18個因素中,影響結局的主要相關因素為:精神病發作次數、持續治療、自殺行為、陰性症狀、家屬經濟狀況和總的疾病發展趨勢。對上述因素進一步用通徑分析(Path Analysis)分析影響結局主要因素之間的關係,發現直接作用因素為:陰性症狀的嚴重程度和總的疾病發展趨勢(樑建輝,1998)。資料提示,遷延性的病程和陰性症狀影響本病的結局。

  2.社會文化、社會心理因素和預後 精神分裂症的2年及5年的跨文化國際協作表明,發展中國家(印度、奈及利亞)病人的預後較發達國家(英國等)為好,推測可能受家庭背景、患者與家屬往來、職業、社會經濟文化等因素影響(Sartorius,1977;Jablensky,1992)。國內12個地區協作調查資料(1982),發現精神分裂症病人預後與家庭經濟水平和家庭成員對病人的態度有關。上等經濟水平家庭中的病人,預後良好者佔52%,下等經濟水平者佔23.4%。這種相關見於城鄉兩組病人,而城市更為明顯。在10年後,即1993年對上述7個地區精神分裂症的調查資料,城鄉精神分裂症患病率的分佈及與家庭經濟水平關係與1982年相同(陳昌惠,1998)。

  3.預後與治療 20世紀50年代以來,隨著抗精神病藥物的廣泛應用,臨床緩解率有明顯提高。

  Mayer-Gross1932年報道對294例本病患者隨訪16年的資料,35%社會緩解,5%病仍重,60%仍住院或死亡。Morrison(1974)對某精神病院1934~1944年10年間所有診斷為精神分裂症病人進行隨訪,發現僅17%病人恢復正常。國內資料:上海精神病防治院(1978)對1957~1959年出院的1200例進行了出院20年的隨訪,臨床痊癒者25%,顯著好轉者33%,兩者合計58%;北醫精神病院對1950~1969年出院精神病人120例,隨訪年限10~24年的資料:臨床痊癒者佔29.2%,顯著好轉者為25.8%,兩者合計55%。結果相似(表18)。

  

 

  國際上歐洲瑞士M.Bleuler在Bargbolzli醫院對208例23年的隨訪,康復和明顯進步者達66%,Eiompi和Muller在瑞士Lausanna對289名病人平均37年的隨訪的研究資料中,預後良好者佔49%,美國Harding等(1987)在Vermont對269名病人22~59年的隨訪,預後良好者佔68%(表19)。

  

 

  Hegarty等(Hegarty JD,1994)對1895~1992年西方有關精神分裂症結局,有入組診斷標準的320篇論文,共51,800名患者的資料進行薈萃分析。發現40.2%的病人在平均隨訪時間5、6年(1~40年)預後較好。但在1895~1925年,缺乏特殊治療方法,預後較好者僅27.6%(SE=3.3%);1930年出現休克療法,預後有進步,預後良好者為34.9%(SE=3.1%),這一趨勢繼續發展。在1958~1985年,預後良好者達48.5%(SE=1.7%),與1895~1955年相比,差別非常顯著(t=5.7,df=292,P<0.0001)。作者認為可能與現代抗精神病藥物問世有關。為了解我國社群精神分裂症長期結局,按WHO提供的方法及評定工具(如PSE-9,DAS,生活經歷表LCS,陰性症狀評定表SANS,總體評分表BRS等),對1982年12個地區精神疾病流行病學調查中8個地區的城市樣本89名精神分裂症患者進行隨訪。直接隨訪到58例。在症狀總體功能和社會缺陷總體功能評定中,分別有28例(48%)結局好和較好者,作者認為可能與近年來普遍使用精神藥物有關(陳昌惠,1998)。

    精神分裂症食療(僅供參考,具體需要詢問醫生)

  1、紫河車1個,洗淨後煮湯服用。適用於久病體虛、神志恍惚者。

  2、豬肝1只,洗淨,腔內放入金戒指1枚,用線縫好,加水適量,煮沸出湯,重新加水燉爛,取出戒指,喝湯吃肚,分次服食。適用於躁狂不安、惱怒多言者。

  3、黑木耳30克,用水浸泡發開,加豆腐300克,核桃7個(去皮),用水燉熟,連湯服食。適用於形瘦面紅、五心煩熱、大便乾結者。

  4、石菖蒲10克,豬心1個,切開洗淨,加水適量,放燉盅內隔水燉熟,加精鹽調味,飲湯食豬心。適用於情感淡漠、目瞪如愚、傻笑自語者。

  以上食物都非常適合患者對病症的日常調理,精神分裂症食療法只能起到輔助作用,不可完全代替藥物治療。此外需要提醒的是,無論是食療方還是藥物治療都要因人而異,需要向醫生了解詳細。

  本病目前尚無特異性實驗室檢查,當出現合併症,如感染等,實驗室檢查顯示併發症的陽性結果。

  自從提出精神分裂症的概念以來,已從多方面進行過腦形態學變化及某些有毒代謝物研究,尚未取得肯定結果,直至近二三十年,由於檢查技術的進步,發現了一些肯定的結果。腦影像學技術研究發現該病存在器質性基礎。過去的20年裡,影像學技術為人們瞭解活體腦的功能和結構提供了便利途徑,而關於精神分裂症腦部異常的研究主要涉及3個方面。第一,通過CT或MRI尋找使精神分裂症易感性升高的腦部損傷部位;第二,應用功能性影像學技術,如PET、SPECT、fMRI,觀察區域性神經元活動情況,從而建立神經系統功能障礙與精神分裂症臨床特點之間的相互聯絡;第三,通過腦組織的分子結構影象,明確神經元功能缺陷的病理過程的本質,如採用PET、SPECT觀察神經遞質受體,或用MRS檢測神經化學的變化。

  1.結構性影像 精神分裂症的全腦體積縮小和腦室擴大是比較一致的觀點,而且灰質的體積縮小更為明顯。CT發現精神分裂症患者腦室擴大而腦組織體積縮小。關於腦組織縮小的部位說法不一,有的認為在顳葉,特別是左側顳葉,有的認為存在普遍的體積縮小,而以額、顳和枕葉明顯。腦室擴大在疾病的早期就可被查出,與病前功能缺損、陰性症狀、治療效果差及認知功能缺損有關。與病程無明顯相關性。雖然CT異常具有臨床意義,但無診斷特異性。因為同樣的異常在AD和酒精中毒的患者中也可見到。部分精神分裂症患者腦室擴大,而另一些具有活動性症狀的患者使用多巴胺阻斷劑療效良好,這些現象使Crow(1980)提出精神分裂症兩類病理過程的假說,這就是Ⅰ型和Ⅱ型精神分裂症。Crow認為,陰性症狀與腦組織缺失和腦室擴大有關,但CT未提供這方面的證據。大多數研究顯示,腦室擴大與臨床的認知功能和神經心理學功能缺損有關。另一些學者試圖尋找特異的認知損害與腦組織缺失的定位關係,如Raine等(1992)發現,額葉體積縮小與神經心理測試中額葉功能檢查得分減少相關。以血漿高香草酸水平作為多巴胺能活性的指標,Breier等(1993)發現,精神分裂症患者在藥物誘導的應激狀態下多巴胺能活性異常增高,並認為多巴胺能反應的幅度與額葉體積呈負相關。

  MRI的優勢是能夠區分灰質和白質,能測出特別腦區結構的大小。使精神分裂症腦部結構異常的研究從大體結構異常,發展到研究特異區域的異常。然而,儘管與精神分裂症有關的可能腦區較多,但肯定的區域較少。最早的MRI研究發現,精神分裂症患者存在選擇性的額葉、大腦總體積和顱內體積縮小,提示上述異常與神經發育不完善有關,而非日後的退行性改變。

  關於額葉的變化是眾多研究的焦點之一,由於前額葉執行著較多的皮質功能,這些功能在精神分裂症患者中受損明顯,包括執行功能、抽象思維和工作記憶能力等,因此對這一部位的研究較多。近年來研究發現,慢性和首發患者中存在額葉萎縮,同時還有丘腦、杏仁核、海馬、基底核和顳葉萎縮,其中顳上回的體積縮小與幻聽有關。Andreasen是首次用MRI研究並報道額葉縮小的學者,以後有不少研究證實了這一點。如對前額葉皮質進行的研究結果提示,前額葉背外側皮質區面積與認知能力存在負相關。國內研究人員在對38例精神分裂症和34例對照組腦部MRI的研究中發現,精神分裂症的哈氏值,側腦室體部指數,第三腦室、左額葉腦溝、胼胝體前後徑及面積均與對照組有顯著差異,這提示精神分裂症存在側腦室,尤其是側腦室前角和第三腦室、左側額葉腦溝的擴大和胼胝體縮小,再一次表明額葉結構的改變在精神分裂症中的重要意義。該項研究還發現,Ⅱ型精神分裂症患者的側腦室前角、第三腦室和左額葉腦溝大於Ⅰ型的患者,胼胝體前後徑和麵積小於Ⅰ型,表明陰性症狀與腦萎縮有關。<30>30歲的患者相比,腦部結構異常無差異,由此提示早年的神經發育障礙可能是引起患者腦部異常及後來發生精神分裂症的原因。

  顳葉-邊緣系統對精神活動具有不同尋常的意義。目前大量研究證實精神分裂症患者的這一部位也存在萎縮,體積減小約8%,以左側更明顯。此外,顳上回的變化與幻聽、思維障礙等陽性症狀的關係密切,很值得進一步研究。

  2.功能性影像 SPECT研究發現精神分裂症患者腦血流從前到後發生階梯性改變,最嚴重的損害發生在額葉,左側重於右側。患者幾乎每個感興趣區與其他任何一個感興趣區的血流灌注之間均存在顯著相關性,而在正常人中只有特定區域之間存在相關性。這一結果提示,大腦各區域之間的互動關係在精神分裂症和正常人之間存在差異,可作為精神分裂症腦神經功能變化及失調的一種訊號。

  比較靜息和啟用狀態下精神分裂症患者的腦血流灌注,發現在靜息狀態時,患者背側前額葉皮質區血流量顯著減少。在啟用狀態時,正常人該部位的血流灌注增加,而患者並沒有增加。未曾用藥治療的精神分裂症患者在靜息狀態下前額葉灌注高於正常人;在啟用狀態下患者該部位灌注不會增加,而正常人則會顯著增加,提示精神分裂症患者在發病時就存在前額葉功能障礙,與結構性影像學的發現一致。

  國內研究人員提出,精神分裂症腦血流灌注的異常主要在額葉,並與視覺誘發電位P300振幅的異常相吻合,因此可認為精神分裂症存在額葉整合功能異常,與其陰性症狀密切相關。對首發的精神分裂症患者進行認知啟用前後的SPECT檢查,比較啟用前後SPECT影象變化的情況。結果為靜息狀態下患者與正常人相比,存在顳葉和額葉的灌注改變;啟用時,陰性症狀為主的患者額、顳葉血流無明顯增加,而陽性症狀為主的患者上述部位血流灌注增加明顯高於陰性症狀為主者。症狀越輕,增加越明顯。

  晚發和早發精神分裂症的影象特點不盡相同,前者表現為雙側額葉和顳葉血流灌注下降,左半球與右半球的灌注比值下降。左顳葉血流灌注下降對判別患者和對照組最敏感。後者也表現為額葉的低灌注,左額更明顯,但顳葉血流灌注下降不明顯。

  精神分裂症各症狀群的腦血流灌注特點研究表明,思維形式障礙及誇大妄想與雙側額葉及顳葉灌注正相關;妄想觀念、幻覺行為及猜疑與雙側額葉、扣帶回、左側顳葉和左側丘腦灌注負相關;陰性症狀中刻板思維與左額葉、左顳葉及左頂葉灌注負相關。經藥物治療及臨床症狀改善後,殘存的陽性症狀與腦區域性血流灌注之間無相關性,而陰性症狀與雙側額葉、顳葉、扣帶回、基底核及後腦的灌注負相關。

  以SPECT技術作為研究藥物作用機制的手段,該方面的研究主要包括抗精神病藥對區域性腦血流灌注的影響及其與臨床療效關係,以及藥物治療前後特定部位的受體結合率的變化。血流灌注方面的研究結果不盡一致,從某種程度上提示抗精神病通過作用於特定的受體和神經遞質,而不是通過改變區域性腦血流灌注起效。神經遞質方面的研究發現,精神分裂症患者D2受體密度指數高於正常人,且變異較大。服藥患者的配體結合率均下降,提示其D2受體佔有率升高。服用典型抗精神病藥者紋狀體D2受體佔有率較未服藥或服用非典型抗精神病藥者高,發生錐體外系不良反應者佔有率也較高。基礎狀態時患者和健康人D2受體利用度無差異,使用苯丙胺後患者的D2受體利用度明顯下降,而過度的多巴胺釋放與患者某些症狀的加重有關。從未用藥的精神分裂症患者,用藥3天后,基底核與額葉的配體結合率比值的變化與療效和錐體外系不良反應明顯相關:療效好,不良反應小的患者比值下降;而療效差,不良反應大的患者比值上升。這提示抗精神病藥會引起後一類患者基底核D2受體的上調。

  PET能更清晰地觀察不同刺激下腦部的啟用狀態、某些藥物對腦部的啟用情況、特異性中樞部位的受體佔有率、各相關部位的動態變化,以及藥物血濃度及臨床療效間的關係等。PET的受體研究結果表明,精神分裂症患者5HT2受體並不減少。患者的錐體外系不良反應與D2受體佔有率有關,後者是劑量依賴性的,且與患者的年齡有關。

  精神分裂症的fMRI研究常與其認知缺陷症狀研究聯絡在一起。認知功能研究發現精神分裂症患者的認知缺陷症狀涉及多個領域,如記憶力、注意力、執行功能及整合功能等。不同學者針對上述不同認知缺陷設計使用了不同fMRI認知研究模式,其中,記憶力(尤其工作記憶)的fMRI研究最多。精神分裂症患者工作記憶的fMRI研究結果並不一致,較多研究支援精神分裂症患者(包括高危後代)額葉背外側(DLFC)及頂葉後下部的啟用低下,但也有一些相反的結論,得出額葉啟用增加。此外,Fletcher等研究發現隨著言語性工作記憶容量的增加,對照組的DLFC啟用增加,而精神分裂症患者上述部位的啟用卻隨著容量的增加而減少;Stevens等和Barch等研究發現言語性工作記憶較非言語性工作記憶啟用低下更明顯,可能反映精神分裂症患者言語性工作記憶的缺陷更明顯。至於治療前後的fMRI研究極少,Wexler等用系列單詞位置記憶測驗研究了認知訓練對認知功能的影響,8例病情穩定的患者接受為期10周的記憶訓練,發現認知訓練後精神分裂症患者左側額下回的啟用較訓練前明顯增強;Wykes等用倒數n項測驗(n=2)研究精神分裂症患者認知治療前後的變化,發現認知治療後精神分裂症患者與工作記憶有關的腦區(尤其額葉)啟用明顯增加。國內劉登堂及江開達等也運用fMRI對首發精神分裂症患者進行了研究,以倒背數字作業測驗作為刺激模式,倒背數字作業測驗主要測定被試者對語言材料資訊的保持功能,同時有選擇性注意及執行控制的認知成分參與。研究發現,治療前首發精神分裂症患者的左側DLFC(主要是左側額上回)、左側額葉腹外側(VLFC)及左側頂葉後下部(左側頂上小葉及左側緣上回)的啟用低下,這與上述已知有關研究結果基本一致,提示精神分裂症患者在發病初期就存在工作記憶(主要是言語性工作記憶)缺陷。用利培酮或氯丙嗪治療2個月後複查fMRI,發現利培酮治療後,精神分裂症患者的左側額上回及左側額下回的啟用低下明顯改善。氯丙嗪治療後,精神分裂症患者的左側額上回及左側額下回的啟用低下也有改善,並且,利培酮組及氯丙嗪組在治療前後各腦區的變化並未發現明顯差異。進一步分析原因,這可能與本研究所取樣本均為以陽性症狀為主的首發精神分裂症有關,治療後兩組患者的陽性症狀均明顯改善,與陽性症狀有關的認知缺陷症狀亦改善。若進一步隨訪,兩組之間可能有差異。

  (1)腦部靜息狀態的研究:對某類疾病患者靜息狀態下腦部功能的研究往往是作為這類疾病影像學研究的開始工作,產生的研究結果也多被用作基線資料,用於和其他非靜息狀態下的結果作比較。

  精神分裂症患者靜息狀態下區域性腦血流與健康對照組並無差異,所不同的是其額葉相對後部腦區而言活性並不增加,而在健康對照組中這一特性較明顯,特別在前額葉皮質區表現得更為突出。儘管有另一些研究並不支援這種結論,但據此提出的精神分裂症“低額葉功能”已成為至今為止有關精神分裂症的經典學說。此後,運用SPECT和PET技術也發現了相同的結果,特別是在前額葉和左側額葉皮質區。關於精神分裂症患者靜息研究的另一重要發現是基底核活性增加,這似乎是抗精神病藥物治療後的繼發現象,與健康對照組服用單一劑量抗精神病藥物後殼核活性增加的現象相吻合。

  對上述結果的解釋中遇到的最大問題是難以確定被檢查物件在所謂“靜息狀態”下的認知活動情況。因為在“靜息狀態”下,患者依然存在的情感和認知活動因人而不同,這一不同則造成相應腦部區域的不同功能狀態。研究人員甚至已證實不同的“靜息狀態”下(閉眼、塞耳、閉眼並塞耳),健康人會表現出不同的腦部功能狀態,他們因此認為“靜息狀態”是一個不恰當的名稱。儘管如此,有關“靜息狀態”的研究還是提供了部分精神障礙腦功能缺損的依據,這為進一步研究這些疾病的特質提供了可做對照的基線,而如何使“靜息狀態”成為真正意義上的“靜息”,也已經是該領域內新的探索方向。

  (2)認知啟用狀態下腦功能的研究:採用認知啟用任務,測量受試者在完成任務時的腦功能狀態是精神疾病研究中使用較多的影像學方法之一,為“線上”評估腦功能提供了途徑。如使用啟用前額葉皮質區的認知任務對精神分裂症認知功能進行研究就是一個範例。這些認知任務包括持續作業試驗、威斯康星卡片分類試驗、瑞文漸進模型試驗和工作記憶試驗等,精神分裂症患者在完成上述作業時,前額葉啟用水平較對照組低下。由於精神分裂症患者通常的行為應答和反應水平均在較低水平,所以這類研究存在的問題是,無法肯定受試者在進行認知任務的同時腦部功能是否被“線上”成像,或“即時成像”,同時也無法確定前額葉啟用水平低下是精神分裂症應答和反應水平低下的原因還是結果。為回答後一問題,研究人員設計了這樣的方案,即對有著與精神分裂症患者類似的低應答和反應模式的亨廷頓病(HD)的患者進行威斯康星卡片分類試驗,但HD患者未表現出低額葉啟用水平。這至少從一定程度上說明,無法將低額葉啟用水平簡單歸因於低應答水平。

  用H215O PET技術檢查精神分裂症患者,完成多級記憶任務時的前額葉皮質血流情況。當任務為回憶幾個單詞時,患者完成任務的情況和其前額葉的啟用情況均與對照組相似;當要求回憶的單詞數量增加時,患者對任務的完成情況變差,且該臨床表現與患者的前額葉血流無法隨認知任務的負荷加重而相應增加有關,提示患者前額葉對認知任務的響應能力下降可能僅在患者無法完成認知任務的要求時才會顯現。

  此外,精神分裂症患者前額葉啟用的異常因所採用的認知啟用任務的特點不同而呈現不同情況。如患者在完成語詞流暢性任務時表現出前額葉低啟用水平,而在完成語意決定任務時則不出現這一現象。儘管上述兩項任務均屬語詞加工任務,並都與前額葉啟用有關,但前者的要求是根據提示產生詞彙,而後者要求對外部的刺激語彙進行分類。因此推測精神分裂症患者前額葉低啟用水平與其內源性的合成能力缺陷有關。

  (3)精神症狀的研究:

  ①症狀群與區域性腦功能關係的研究:精神分裂症患者存在3組較具特徵性的臨床症狀,即“陰性症狀”、“思維障礙”和“陽性症狀”(即幻覺和妄想)。用PET檢查患者區域性腦血流的方法,發現陰性症狀與前額葉血流呈負相關;思維障礙與扣帶回的功能相關;而幻覺與妄想與顳葉中部皮質區的血流相關。

  如果將抑鬱症的症狀分為3組,採用相同的方法對抑鬱症進行研究後發現,其中的焦慮症狀與扣帶回後部和頂葉下部皮質區的血流正相關;精神運動性遲滯和抑鬱情緒與左背側前額葉和頂葉皮質區血流負相關;而認知功能則與左側前額葉中部皮質血流正相關。此外,還發現無論是單相還是雙相抑鬱,患者腹側皮質區相對胼胝體膝部有功能異常下降;而在雙相躁狂患者,則表現為該部分功能上升。這一現象提示該區域的功能狀況可能是情感狀態依賴性的,即隨情感狀態的變化而變化。

  ②症狀發作時的即刻腦功能研究:一些研究人員認為比較相同疾病診斷的患者發生某一症狀的當時和不發生症狀時的腦部功能情況,是揭示症狀特質更為直接的方法。他們比較了有幻聽症狀的精神分裂症患者和無幻聽症狀的患者的腦部功能,發現有幻聽症狀的患者顳葉外側部的代謝水平相對較低,而右下側額葉區的代謝相對較高。另有研究比較同一組患者在存在豐富幻聽時和幻聽症狀緩解後的腦功能。對有幻聽症狀的患者,要求其在聽見幻聽時移動其手指,試驗人員則在看見其手指移動的當時進行腦功能成像。結果發現成像當時有幻聽的患者左下額葉區的區域性血流較無幻聽的患者升高,左側前扣帶回和顳葉皮質的血流也相對較高。其他研究人員重複上述試驗時,將移動手指的要求改為撳按鈕,結果提示幻聽與紋狀體、丘腦和顳葉中部皮質區的功能有關。

  這些試驗均以“捕捉”症狀發生當時的腦功能變化為目的,但存在這樣的缺陷,即精神症狀常常是一種主觀體驗,試驗資料的質量將最終取決於患者報告其症狀的可信度和忠實度。而且,標記症狀發生的過程,如移動手指或撳按鈕這些動作本身也可能影響腦部的功能狀態。

  對精神症狀進行橫向研究是指對出現於不同疾病中的同一類症狀進行研究,這一方法尤其適用於精神科,因為諸如妄想、抑鬱和幻覺常在不同的精神疾病中出現。一系列的研究比較了繼發於HD和帕金森病(PD)的抑鬱與神經影像功能的關聯。部分結果提示,雙側眶部、前額葉下部和前顳葉皮質區在兩組患者中均呈低代謝;也有部分研究支援伴抑鬱症狀的PD患者表現為雙側額葉中部和前扣帶回皮質區低代謝水平。儘管結果不同,但均提示抑鬱症狀本身可能獨立於其所伴發的疾病,與聯絡額葉、顳葉皮質和紋狀體神經通路的功能相關。這一神經通路的功能缺損將可能導致原發性抑鬱,或與基底核部位相關的其他疾病。此外,對伴有精神運動貧乏的精神分裂症和伴有精神運動性遲滯的抑鬱症進行比較研究後發現,這類症狀與左背側前額葉皮質區(DLPFC)的功能下降有關,而與其伴發於何種疾病無關。從上述研究可知,腦部存在著某些特定結構區或神經通路,一些精神症狀的發生可能與這些部位的功能有關,而與症狀發生於何種精神疾病無關。

  3.神經受體影像學技術對精神分裂症神經遞質理論的研究 精神分裂症是目前眾多精神障礙中神經遞質理論相對完善的一個,主要涉及多巴胺和5-HT兩大遞質系統,有關方面的分子影像學研究的重點也多集中於此。此類研究的主要設計模式可分兩類:一類稱為“臨床研究”,目的是瞭解精神疾病在神經遞質和受體等神經化學方面的異常,並進一步瞭解疾病的病理生理機制;另一類是“受體佔位研究”,用於更好地瞭解藥物的作用機制和途徑。

  中樞的多巴胺受體主要位於皮質和紋狀體,由於適合於皮質多巴胺受體的放射性配體的開發和研製較晚,因此關於紋狀體多巴胺受體方面的研究較多。臨床研究證實,精神分裂症患者紋狀體的多巴胺D2受體密度高於正常對照組。使用安非它明以刺激多巴胺的釋放,釋放的高峰與安非它明所致的一過性精神症狀明顯相關,這一現象與患者以往是否使用過抗精神病藥無關;而且,上述現象僅在患者疾病加重時出現,在症狀緩解後消失。對於該現象最常見的解釋是患者的多巴胺釋放因安非它明的刺激而增加,另一解釋則是患者的D2受體對於多巴胺的親和力增加。

  安非它明刺激試驗的缺陷在於突觸間隙多巴胺的變化是由於非生理性刺激引起的,而且試驗也未能提供有關突觸間隙多巴胺基線濃度的資料。使用A甲基旁酪氨酸(AMPT)以抑制多巴胺的合成,並通過配體與突觸後D2受體結合率的增加來評估抑制前突觸間隙多巴胺的基線水平及其與突觸後D2受體的結合率。由於上述配體與突觸後D2受體結合率增加現象僅出現於體內試驗,而未在體外試驗中出現,因此提示該現象與受體上調無關,而是由於內源性的多巴胺消耗和原本被多巴胺結合的D2受體重新被解離有關。由上述試驗證實,精神分裂症患者的疾病發作期,其D2受體與多巴胺的結合率高於健康對照組,這與患者突觸間隙多巴胺水平較高的假說相吻合。

  此外,使用特異放射性標記的配體對多巴脫羧酶和多巴胺轉運蛋白的研究也同樣證實了精神分裂症患者的多巴胺水平增高。

  目前的“受體佔位研究”主要用於對藥物的受體作用機制的研究及經典與非經典抗精神病藥物的比較研究。一般經典抗精神病藥的D2受體佔有率為70%~89%,而氯氮平佔有率為28%~63%。即使將前者的劑量加至臨床使用劑量的上限,後者則用臨床使用劑量的下限,它們各自的受體佔有率仍維持在原來的範圍內,提示D2受體佔有率與藥物劑量無關,而是藥物特性的一個指標,可用於區分經典與非經典抗精神病藥。然而對利培酮和奧氮平這兩類非經典抗精神病藥的研究結果不支援這一說法,因為兩者的D2受體佔有率均隨劑量的加大而升高。

  關於5-HT的臨床研究目前尚無重大突破,原因是其配體的非特異性結合率高,標記/干擾率低,血漿內的遊離物難以測量,腦內清除率低。受體佔位研究結果表明,5-HT2A受體的拮抗作用是非經典抗精神病藥物區別於經典抗精神病藥的特徵,而,5-HT2A受體阻斷後所致臨床症狀的改善依然是今後研究的方向。

  4.精神分裂症腦誘發電位的改變

  (1)P300:國外對精神分裂症P300研究,主要有以下幾方面的發現:①波幅下降。精神分裂症P300波幅明顯減低,可能是資訊主動加工過程的障礙以及由於被動注意缺損的結果。最近研究發現,精神分裂症的高危兒童P300波幅減低,認為P300可作為一項發病前預測指標。②潛伏期延長。有20%~30%分裂症患者P300潛伏期延長,超過2個標準差;且發現精神分裂症高危兒童P300潛伏期顯著縮短。③P300分佈於不同腦區。精神分裂症患者P300在頭皮左中和後顳區活動缺損。

  Olichney(1998)報道了P300波幅和發病年齡較晚的老年精神分裂症的關係,發現聽覺P300在發病年齡較早的精神分裂症患者波幅下降,但發病年齡較晚的老年精神分裂症中未見有類似的改變。這項研究發現,發病年齡早和發病年齡晚的精神分裂症患者中,聽覺P300的N100和N200波幅沒有差別;而發病年齡早的精神分裂症患者的P300波幅比正常值有極顯著下降。發病年齡晚的精神分裂症患者,其P300的波幅大多數均在正常值範圍內,這表明發病年齡較早的精神分裂症患者有更嚴重的資訊加工缺陷。

  Weir(1998)描述了精神分裂症和抑鬱症的P300潛伏期和地形圖分佈。根據DSM-Ⅲ-R診斷標準,檢測19例右利手的陽性精神分裂症患者、14例右利手的抑鬱症患者及31例正常人P300地形圖,發現精神分裂症患者的左側中央區顯著缺陷,而抑鬱症患者右側聽覺P300地形圖中有缺陷。精神分裂症患者的潛伏期比正常人延長22ms,統計學分析有顯著性差別;而抑鬱症的潛伏期比正常人延長10ms,統計學分析無顯著性差別。

  Buchsbaum等人認為N100波幅的升高或降低反映了調控大腦皮質感覺傳入通路的“閥門結構”開閉程度。N100的波幅隨著光刺激強度的增高而升高。N100波幅除了受到刺激強度的影響外,還受人格因素的影響。他們還發現精神分裂症患者P300的N100~P200波幅下降;慢性精神分裂症的N100波幅改變與急性精神分裂症不同,前者升高,而後者降低。N100被認為與選擇性注意有關。

  精神分裂症P300的P3波幅下降是國內外研究報道一致的發現。P300中靶P3波幅降低可能是精神分裂症的屬性標誌之一,因為這一變異可見於緩解期的患者和部分高危人群。

  (2)CNV:Ruiloba發現精神分裂症患者CNV有以下改變:①基本波形變異大,無規律性;②最高峰電位下降,平均波幅下降,且發現幻聽、抑鬱、妄想等精神症狀患者,CNV波幅更低;③CNV全程時間延長;④操作反應測試的錯誤增加;E.指令刺激後負變化的時程(PINV)延長。

  江開達等(1982)報道了76例精神分裂症CNV研究結果發現:①波形特點:指令訊號後負相期待波的形態不規則,穩定性差。②CNV總時程延長,以PINV更明顯。慢性精神分裂症患者CNV總時程延長至1612.9ms,而正常組僅為1154.6ms,差別非常顯著。慢性精神分裂症PINV潛伏期為677.2ms,正常組為220.2ms,差別非常顯著。同時,提出PINV超過400ms可作為精神分裂症臨床診斷的電生理參考指標之一。③CNV的峰電位下降:急性和慢性精神分裂症患者CNV峰電位均值分別為11.9±4.3μV、14.3±4.7μV,正常人組為16.7±4.9μV,差別非常顯著。④指令訊號前負變化面積縮小,指令訊號後負變化面積增大。⑤指令訊號後按鍵反應的時間明顯延長,慢性精神分裂症患者更明顯。⑥CNV時程和波幅變化與精神分裂症患者臨床症狀緩解程度呈平行相關,急性患者經治療後精神症狀緩解,病情趨於穩定時,其CNV波形亦趨穩定,波幅升高,PINV潛伏期縮短(治療前535.4±380.2ms,治療後149.5±40.6ms),認為CNV峰電位和PINV時程可作為評定患者近期療效的一項客觀的參考指標。

  (3)N400:吳良堂等(1995)發現:精神分裂症患者未服藥組N400波形多不規則,波幅下降,甚至消失,潛伏期延長。N400的波幅下降,表明其在語意期待方面有缺陷。N400的潛伏期延長,提示資訊過程的的延擱。

  任巖等(1997)報道:精神分裂症患者能誘發出明顯的N400成分,在未服藥時,N400的波幅明顯低於正常人,波形也不同。在可能是精神分裂症患者的思維障礙等影響了大腦對資訊的處理能力,因此對語意的非預期性差,對語意差異的辨認能力較低,語言資訊處理能力不如正常人,造成N400異常。

  侯沂(1993)對19例精神分裂症患者的事件相關電位N400進行對照研究發現:精神分裂症患者的N400潛伏期較正常對照組明顯延長,波幅降低,額區更加明顯。提示精神分裂症患者的語言發生機制及資訊處理可能存在某種程度的障礙。

  (4)MMN:精神分裂症患者在MMN實驗中發現波幅下降,Javitt(1993)報道14例慢性精神分裂症患者的波幅下降。MMN波幅與年齡、智商無顯著相關。波幅改變是精神疾病MMN研究頗為一致的結果。

  (5)SEP:Shagass和Schwartz等報道,刺激100ms以前,精神分裂症患者的SEP波幅大於正常人,慢性患者大於急性精神分裂症患者。Shagass將精神分裂症患者分為兩組:一是慢性組(包括慢性病程的未分化型、妄想型、單純型);二是“其他”組(包括緊張型、情感型、急性發作的精神分裂症)。從C3、C4處記錄到的SEP發現,慢性組在N60處波幅特別高,這可能是慢性精神分裂症患者的一個特徵。Shagass還報道了在精神分裂症患者中,抑鬱症狀量表評分低,而簡明精神症狀量表評分高的精神分裂症患者,其100ms內的SEP波幅比抑鬱症症狀量表評分高而簡明精神症狀量表評分低的分裂症患者為高,且變異小。另外,在體感刺激100ms以後的N130、P180、P280波,發現精神分裂症患者比正常人的波幅低,且不規則。

  江開達等(1996)報道精神分裂症患者SEF主波P2波幅為1.26±0.9μV,正常人為3.5±1.2μV,兩者有極顯著性差異。發現精神分裂症的SEP波形變異還表現在部分患者P1或P3波較P2主波大。另外,還發現無論是正常人或是精神分裂症患者的P1、P3波的出現率均高於VEP、AEP,這可能與VEP、AEP傳導途徑的神經元換元次數及各種神經元的反應敏感度不同有關。

  (6)AEP、VEP:Shagass複習有關文獻,發現精神分裂症AEP、VEP的主要改變歸納為:①主波群(N1-P2-N2)變異明顯大於正常對照組;②波幅降低;③潛伏期縮短;④後節律(300ms後)成分的活躍性低,表現P3波的各出現率低、幅度低;⑤恢復功能改變,波幅恢復低於正常水平。

  張明島1983年曾報道82例精神分裂症患者AEP和VBP的變化,主要有以下發現:①波形特點:急、慢性精神分裂症患者AEP、VEP波形變異較正常人組大,急性精神分裂症患者更為明顯,主波群(N1-P2-N2)形態不規則、不穩定。同一患者在相同時間內兩輪實驗波形無一致性可循。②波幅降低:急、慢性精神分裂症患者N1-P2平均波幅較正常人組下降25%~30%,P2-N2波幅下降30%~40%,P2波幅下降17.5%~37.5%,與正常對照組間均有非常顯著的差異。③潛伏期:急性患者P2波潛伏期較正常人組短,而慢性患者P2潛伏期與正常人組比較差異不明顯。

  Roth、Schlor通過對VEP N1和P2潛伏期研究發現,潛伏期前移與陽性症狀有關,而潛伏期延遲與情感淡漠等陰性症狀有關。Schwartz、Kopf分析了不同刺激強度VEP,比較了陰性、陽性症狀之間VEP潛伏期的差異,結果顯示,在低強度的刺激下,陽性症狀組的平均P2潛伏期顯著小於陰性症狀組。Crow曾提出陰性症狀代表著一種可能的器質性病變,它是由於大腦某區域的損害導致功能喪失。

  (7)P50:王建軍等(2001)研究顯示精神分裂症組呈現兩種改變:C-P50波幅降低和T-P50抑制減弱(T-P50波幅和T/P比的顯著升高),即感覺門異常。他們還發現精神分裂症患者P50與病程無關,從另一方面反映出該病的感覺門缺陷有其固有的物質基礎。不少研究者認為,精神分裂症的注意障礙可能屬於對注意的選擇和維持問題,這與中樞性抑制功能障礙有關。

  Venables(1964)提出,精神分裂症患者由於不能有效地過濾刺激以至於被過多的刺激所“淹沒”,從而表現出分裂的症狀。Epstein等(1970)認為精神分裂症患者在刺激輸入增多時缺乏對輸入資訊的整合,並推測精神分裂症患者的注意和知覺障礙是由感覺傳入的過濾或節制缺陷所致,因為這種缺陷會導致過度警覺和辨別困難。進一步的研究提示,中樞多巴胺功能亢進與條件反應P50波幅及潛伏期降低有關,去甲腎上腺素功能亢進與感覺門控缺陷有關。

  5.精神分裂症影像學研究中存在的問題 無論是結構性還是功能性影像學研究,都存在這樣一個問題,即對精神分裂症的異質性缺乏足夠的重視。陽性型和陰性型,伴認知缺損和不伴認知缺損型,這些是人們已經知道的亞型,但一定還存在不知道的亞型。因此在進行任何研究時應該首先確定所要研究的亞型,以便使樣本純化而獲得可靠結論。另外,額葉的功能和結構缺損是精神分裂症最值得關注的影像學發現,但這似乎與陰性症狀的關係更加密切。至於陽性症狀,是否也有哪一個部位與之對應呢?額葉的問題是精神分裂症的特徵性表現還是狀態性指標?這些問題可在對症狀消失前後的患者腦部情況進行研究後瞭解,但至少目前答案仍是未知。

  總之,精神分裂症不同亞型或症狀群與大腦不同區域rCBF的關係較為複雜。由於不同的研究者採用的研究方法不盡相同,故結果有一定的差異,需採用統一的標準及方法進行研究,以便闡明精神分裂症亞型或精神病理症狀與影像學指標變化之間的關係。

  由於疾病本身的特徵,精神分裂症是一種反覆發作的慢性遷延性疾病,病情容易反覆。每一次復發都有可能導致患者大腦的永久性損傷,認知功能進一步受損、社會功能進一步下降;對於患者家屬,復發意味著親人病情的惡化和多次強制性的住院治療,必須承擔更大的經濟負擔和情感壓力;對於醫務工作者,復發會增加治療的難度,以及最終預後的不理想。因此有效預防精神分裂症的復發已經成為一個需要迫切解決的問題。

  另外,患者對任何其它疾病都沒有特殊的免疫力,反之,由於精神症狀,生活自理能力差,罹患其它軀體疾病的機會增多。要指出的是:精神分裂症和其它軀體疾病在治療上存在著對抗性的矛盾,有以下幾種情況:

  (1)精神分裂症併發結核病:因為精神分裂症病人具有生活懶散、退縮、飲食不主動、孤獨少動等症狀,常導致營養狀況下降及機體抵抗力差,所以易併發結核病,如肺結核及腸結核等。併發肺結核的處理方法是:首先請精神科醫師和結核科醫師會診,看看兩個病各自的嚴重程度如何。如精神分裂症病情已趨穩定,而肺結核正在活動期,應到結核病醫院住院治療,由精神科醫師提供精神科治療的具體方案;如果相反,則應到精神病醫院治療;如果兩種病都很重,則應由兩個科的醫師通過會診進行協商。當兩種病都很嚴重時,在治療上甚為棘手,且存在著很大的矛盾。如肺結核需要充分休息,而精神分裂症患者往往興奮躁動或受幻覺、妄想支配而到處亂跑,促使結核病惡化;嚴重的肺結核患者軀體衰弱,使精神病的治療用藥又受到很大限制。因此,這樣的病人一定要及時送醫院,由有經驗的醫師給予治療。目前我國較大的精神病醫院都設有結核病區,可收治這一類病人。在50年代以前,精神分裂症患者的結核患病率很高,而近20年來隨著精神科醫療水平的提高及精神醫學的發展,精神分裂症併發肺結核的患病率逐年下降。

  (2)精神分裂症合併肝臟疾病:較完善的精神病醫院都設有收治結核、肝炎的傳染病區,當精神分裂症合併傳染性肝炎時,可到精神病醫院住院治療。要指出的是,精神分裂症與傳染性肝炎在治療上存在著很大矛盾。因為所有治療精神分裂症的藥物都是通過肝臟解毒的:在肝炎使肝功能下降或衰竭_的基礎上,藥物會進一步增加肝臟負擔而使肝功能惡化;而不治療精神分裂症,病人的興奮、打鬧同樣會促使肝功能衰竭,所以治療時須權衡利弊。

  (3)精神分裂症合併心臟病:某些抗精神病藥物能加重心力衰竭;反之,心臟病可使精神分裂症的治療受到很大限制。因此,抗精神病藥物的使用要視心功能情況而定,病人住院後_的治療方案應由有經驗的醫師制訂。

  (4)精神分裂症合併其它疾病的處理:精神分裂症患者如患闌尾炎等外科疾病,需到外科進行手術,必要時派精神科護士護理;患了口腔、耳鼻咽喉等疾病,需進行專科會診,由相關科治療。 總之,精神分裂症患者和健康人一樣,可以罹患各種疾病。總的原則是看病人以哪種病為主。如果是以精神分裂症為主,合併的疾病很輕,就住在精神科病房;反之,則住所患疾病的病房,可請精神科醫生會診,提出必要的精神科治療方案及派精神科護理人員前去護理。目前我國大城市中裝置條件較好的精神病醫院都配備了內、外、婦等軀體病門診。

  精神衛生工作提出了“三級預防”的概念,一級預防是指從病因發病機理方面採取措施,預防疾病的發生。二級預防指早期發現,早期診斷和早期治療。三級預防指預防復發和防止殘疾。

  精神分裂症的發病原因及發病機理迄今尚未充分闡明,所以一級預防難以實施。在二級預防方面,國內外學者作了大量的工作,如診斷標準的統一、標準評定量表的使用、對疾病進行早期的心理社會干預,使二級預防工作進展較快。

  二級預防:

  在精神分裂症的一級預防尚未能實施以前,預防的重點應放在早期發現、早期治療和預防復發上。因此要在社群建立精神病防治機構,在群眾中普及精神病防治知識,消除對精神病人歧視、不正確的看法,使病人能及早發現和早期得到治療。在返回社會後,要動員家庭和社會力量,為病人康復創造條件。在社群康復機構的指導和訓練下,在家庭的支援下,提高病人社會適應能力,減少心理應激,堅持服藥,避免復發,減輕殘疾。國內外的經驗均說明其重要性和可行性。

  遺傳諮詢:遺傳素質是精神分裂症發生的因素之一。建議處於生育年齡的病人,在精神症狀明顯時,不宜生育子女。如雙方均患過精神分裂症,建議避免生育。調查資料表明:父母雙方均為精神分裂症患者,其子女罹患此病的機率為39.2%,較父母一方為此病者的子女罹患此病的機率(16.4%)高出1倍左右。

  精神分裂症是遺傳素質和環境中生物學和社會心理因素共同作用下發生的。現有研究資料表明,母孕期病毒感染,圍生期的合併症、外傷以及幼年與雙親被迫分離的社會心理應激可對精神分裂症的發生均有一定影響。因此對高危人群的家庭及時進行諮詢,注意母孕期和分娩過程的保健,以及對其子女成長髮育階段的心理健康發育環境,以減少胎兒發育成長環境中的生物學和心理應激因素十分重要。

  三級預防:

  三級預防主要指康復,指利用盡可能取得的條件和時機採取綜合的手段,使患者達到最大限度的功能恢復。精神分裂症病人複發率高,及時採取有效措施,儘量讓病人不復發或少復發,是重要的防治措施,可以從以下幾方面入手:

  1 出院前的心理治療:在精神分裂症病人經住院治療大部分精神症狀消失後,自知力部分恢復,通過心理治療,幫助病人認識自己的精神症狀變化的情況,鼓勵病人樹立戰勝疾病的信心,教會病人一些防治疾病復發的方法。

  2 對患者家屬進行健康教育,使病人得到醫療性監護的保證及心理上的支援。

  3 建立定期門診隨訪制度,指導患者服用適量的維持治療藥物,通過藥物治療預防復發,研究表明,維持服藥治療可以有效降低複發率。

  4 提高全社會的心理衛生知識水平,可以從社群開始進行精神衛生知識的宣教工作,在有條件的社群建立日間工療站,為精神分裂症病人營造良好的社會環境,幫助他們重返社會。

1.宜吃維生素B1、B12含量高的食物; 2.宜吃熱量高的食物。 3.宜吃維生素高的食物。

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建議
豬腦 雞蛋 含有大量的卵磷脂,以及神經活素,具有營養神經神經的作用。 每日100g左右為宜。
雞 腿 菇 維生素B含量相當豐富,具有很好的營養神經的作用。 每次100g左右炒食。
醃醬菜 纖維素含量高,可以改善腸道蠕動的功能,有利於腸道垃圾的清除,減少感染。 100-200g炒食。
糯米粥 營養高,容易消化吸收,無刺激性,迅速為機體提供熱源。 200g每頓。

1.忌吃含有酒精類的食物; 2.忌吃動物血性食物。

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建議
豬血 可造成腸道胺的生成增多,可誘發氨性腦病的發生。 可吃其他肉類補鐵。
酒精飲料 對大腦具有刺激性,影響大腦功能的正常發揮。 飲用無酒精的飲料。