本文主題:肝性卟啉病專題 -- 肝性卟啉病的原因 肝性卟啉病的治療方案

肝性卟啉病

  卟啉病(porphyria)是一種卟啉代謝紊亂的疾病,以尿中和糞中卟啉和卟啉前體排洩增多為特點。卟啉病為先天性疾病,主要由於與血紅素合成有關的各種酶缺乏所引起,有家族發病史。

肝性卟啉病是由什麼原因引起的?

  (一)發病原因

  1.急性間歇型 急性間歇型血卟啉病較為多見,為常染色體顯性遺傳疾病,由PBG脫氨酶(尿卟啉原合成酶)缺乏所致。這種缺陷使肝內PBG轉變成尿卟啉原Ⅲ減少,由此而發生的血紅素合成障礙引起ALA合成酶的作用加強,結果使ALA及PBG的合成增多而自尿中排出增多。

  2.遲發性皮膚型 遲發性皮膚型血卟啉病為最常見的血卟啉病,系由肝內尿卟啉原脫羧酶缺乏所致。是常染色體顯性遺傳。病例呈散發性分佈,男性患者比女性多,多數患者沒有家族史。有些人雖有尿卟啉原脫羧酶的酶活性減低的生化缺陷,但尿中尿卟啉的排洩不一定增多,臨床上也不一定有明顯症狀。遺傳缺陷與酒精中毒、肝內鐵負荷過重、肝損壞、女性激素等後天因素的協同作用使尿卟啉脫羧酶的活性進一步減低或ALA的形成受到刺激,結果使尿卟啉的形成明顯增加,從而導致遲發性皮膚型卟啉病的發病。

  3.混合型或變異型 混合性卟啉病是原卟啉原氧化酶和血紅素合成酶減少所致的疾病,由常染色體顯性遺傳,兩性均可得病。

  4.遺傳性糞卟啉型 遺傳性糞卟啉病是一種很少見的卟啉病。屬常染色體顯性遺傳疾病,由糞卟啉原氧化酶缺乏所致。部分患者有光感性皮膚損害,其臨床表現與急性間歇型卟啉病相似。本病患者糞中雖亦有大量糞卟啉排出,但原卟啉的含量一般都較低。急性發作時,尿中也可有大量尿卟啉、糞卟啉、ALA和PBG。恢復期可變為正常。

  (二)發病機制

  1.病理因素

  (1)遺傳因素:卟啉為動物體內血紅蛋白,肌紅蛋白、過氧化氫酶、過氧化物酶、細胞色素等合成過程的中間產物。人體常見的有糞卟啉Ⅰ、Ⅲ,尿卟啉Ⅰ、Ⅲ,和原卟啉Ⅸ幾種。另外有卟膽原,為一卟啉前體,它在某種卟啉病人尿中大量排出。尿色正常,但尿在日光下放置幾小時後,尿色加深,變成紅棕色,是卟膽原變成尿卟啉的結果。各種卟啉都是有色物質,在經過特製濾光板的紫外線下,均顯紅色熒光,因此可以熒光比色定量。糞卟啉溶於乙醚而尿卟啉不溶,便於分離。各種卟啉在分光鏡光譜中有不同的吸光帶。

  下述情況可使卟啉和卟啉前體(-氨基酮戊酸、卟膽原)增多而導致血卟啉病。

  ①血紅素合成障礙。

  ②本體阻遏物或操作基因突變。

  ③酶的缺陷:如尿卟啉原Ⅰ合成酶缺乏,卟啉原不能進一步環化成尿卟啉原,使卟啉原累積;或尿卟啉原Ⅲ輔合成酶不足,卟膽原不能轉變為尿卟啉原Ⅲ而只能轉變為尿卟啉原Ⅰ型。

  (2)其他因素:某些藥物,如磺胺、巴比妥類、氯化奎寧、麻醉藥等,以及化學、中毒,以及感染、飲酒、勞累、精神刺激、月經和妊娠,其他疾病如肝腫瘤時都可誘使本病發作。

  2.病理 病理改變主要在肝臟,可見有大量卟膽原沉積:當出現有皮膚病變時,除卟膽原外,並可見有卟啉。腎臟亦有卟膽原,骨髓則很少。神經系統可以有神經纖維脫髓鞘改變,細胞腫脹和退行病變。皮膚病變有紅斑、水皰、瘢痕形成和色素沉著。

  卟啉病(porphyria)是一種卟啉代謝紊亂的疾病,以尿中和糞中卟啉和卟啉前體排洩增多為特點。卟啉病為先天性疾病,主要由於與血紅素合成有關的各種酶缺乏所引起,有家族發病史。

肝性卟啉病容易與哪些疾病混淆?

  1.本病腹痛時,應與急腹症相鑑別。

  2.出現神經精神症狀時,應與糙皮病、硬皮病及皮肌炎等相鑑別。

  3.本病出現尿卟膽原陽性時,應與鉛、金、砷、酒精、苯、四氯化碳中毒,以及再生障礙性貧血、實質性肝病、結締組織病、霍奇金病、白血病等引起的症狀性卟啉尿相鑑別。

肝性卟啉病治療前的注意事項

  (一)治療

  1.急性間歇型

  (1)氯丙嗪對減輕腹痛及緩解神經精神症狀有效,一般每次12.5~100mg, 3~4次/d。丙氯拉嗪(甲哌氯丙嗪)較氯丙嗪更有效,每次5~10mg, 3~4次/d;也可肌內注射,必要時每3~4小時重複1次。還可採用冬眠療法。嚴重腹痛以及四肢腰背疼痛的病例可用阿司匹林。一磷酸腺苷每12小時肌注125mg,0.1%普魯卡因400ml靜脈滴注(過敏試驗陰性後)對疼痛有效。哌替啶(度冷丁)50~100mg,肌內注射,能迅速地暫時止痛,但由於容易成癮,應儘量少用或不用。

  (2)依地酸有抑制ALA合成酶的作用,且加速尿卟啉鋅複合物的排洩。口服依地酸鈣鈉每次1g,4次/d;或0.25~0.5g加入生理鹽水或葡萄糖液稀釋成0.25%~0.5%靜脈滴注,2次/d。3~5天為一個療程。停藥2~4天后進行下一療程,一般可用3~4個療程。

  (3)正鐵血紅素:正鐵血紅素能以負反饋機制抑制ALA合成酶使△-ALA、PBG和卟啉減少,是搶救危重急性血卟啉病的有效手段。對急性發作的患者如用葡萄糖等其他治療方法不能使之在一天內趨於穩定則應給予正鐵血紅素。重症患者應極早使用。一般劑量為每次2~4mg/kg,用生理鹽水稀釋後以≤40mg/min的速度靜脈注射,6~10min注射完畢;也可加入500ml生理鹽水中靜脈滴注。兩次靜脈注射至少間隔12h。也可每天靜脈注射1次,24小時內總量≤6mg/kg。療程3~5天。一般24~48h症狀很快改善,出現臨床和生化的緩解;一般耐受性良好,用藥前及用藥期應監測凝血情況,避免與其他的抗凝劑同時使用。可有短暫低熱和血栓性淺表靜脈炎,大劑量靜脈注射時,可能發生短暫的腎損傷。

  (4)激素:有些病例特別是伴有直立性低血壓的病人,用糖類腎上腺皮質激素如潑尼鬆(強的鬆),每天30~60mg治療效果良好。但需長期應用,不易停藥。少數急性血卟啉病發作與月經週期有明顯關係的病例,應用雄激素、雌激素或口服女性避孕藥有良效,而有些病人的發作可能與之有關,因此雌激素或避孕藥的使用必須個體化。

  (5)其他對症處理:小劑量利舍平對神經精神症狀者有一定效果。伴有煩躁不安、抽搐者可用副醛(聚乙醛)或水合氯醛。心動過速可用普萘洛爾(心得安)治療。高血壓者使用降壓藥(但不宜使用甲基多巴,因其加重症狀)。嚴重便祕者可用新斯的明治療。注意維持水電解質平衡。

  如能早期診斷、注意防治,預後不一定很差。長期反覆發作者,預後欠佳。有神經症狀者預後不良,病人常在一次急性發作中死於上升性癱瘓或呼吸麻痺,病死率約為15%~20%。死亡病例大多是小於30歲的青年。早期發現病人,注意避免各種誘發因素,發作期間注意支援療法和護理,特別對呼吸麻痺病人進行呼吸監護,合理應用血紅素搶救治療,病死率可大為降低。隨著年齡的增長,本病傾向於減輕,預後較好。

  2.遲發性皮膚型

  (1)靜脈放血:靜脈放血對遲發性皮膚型血卟啉病患者有肯定的治療價值。放血療法的理論基礎還不完全清楚。一般認為肝臟中卟啉的積聚和尿中卟啉的排洩增多是肝內卟啉合成過多所致。放血後體內血紅蛋白的產生增加,這樣使原來產生過多的卟啉和卟啉原納入合成血紅蛋白的正常渠道中去。另外也與放血減輕肝內的鐵負荷有關。每次放血約400ml,年老體弱、心臟病、肺氣腫患者每次放血量可以減半。當尿卟啉排出顯著減少至尿總卟啉含量降至0.5mg/L或血紅蛋白降至110g/L時停止放血。一般放血2.4~3L(每週或隔週放血0.47L)顯效。皮膚損害可在幾個月內消失,但個體差異較大。

  (2)氯喹或羥氯喹(羥基氯奎):該藥在肝細胞內與卟啉和鐵質結合後從尿中排出。氯奎125mg/d,每週2次,羥氯喹100mg/d,每週2次,療程可達數月至數年。遲發性皮膚型病人可獲得完全的臨床和生化的緩解,且耐受良好。但在治療過程中應密切觀察肝功能。當尿中尿卟啉低於每天100μg時,停止服用。緩解期至少持續20個月。復發後重複用藥仍然有效。先靜脈放血可減少氯喹的用量。不能使用常規劑量的氯奎或羥氯喹(羥基氯奎),因為它們可致短暫但有時是嚴重的肝損害而使光感性皮膚損害加重。

  (3)忌酒可使皮膚症狀減輕,並使肝功能得到改善。

  遲發性皮膚型預後一般較好。

  3.混合型和遺傳性糞卟啉型 參見急性間歇型和遲發性皮膚型。

  (二)預後

  1.急性間歇性型 合理應用血紅素搶救治療,病死率可大為降低。隨著年齡的增長,本病傾向於減輕,預後較好。

  2.遲發性皮膚型 預後一般良好。

肝性卟啉病應該做哪些檢查?

  1.急性間歇型 剛解出的尿顏色大多正常,但若將尿置於直接日光中,尿逐漸變成暗紅色,甚至變成黑色。這是PBG在光的作用之下轉變成紅色的尿卟啉和卟膽素的結果。產生的尿卟啉有特殊的光譜,在紫外線照射下發出紅色熒光。如將尿液變成強酸性,煮沸30min,尿色迅速變成暗紅色或棕紅色。二甲氨基苯甲醛試驗(Watson-Schwartz試驗)是檢查PBG的一種簡單可靠的方法。PBG與二甲氨基苯甲醛(Ehrlich氏醛試劑)發生反應而變成深紅色。尿膽原或吲哚與此試劑也產生紅色,但這兩種物質加氯仿或丁醇振搖後,紅色被這種溶劑提去,而PBG的紅色仍在水層中。本病急性發作時,此試驗經常呈強陽性反應;在緩解期通常也是陽性的,但有時也可陰性;隱性病例此試驗的結果為弱陽性或陰性。

  最可靠的診斷依據是用層析法測定尿中ALA及PBG的含量,特別是對發作間歇期和隱性病例。在急性發作期,PBG排洩量約50~200mg/d(正常範圍為0~4mg/d),ALA排洩量約為20~100mg/d(正常範圍為0~7mg/d)。ALA和PBG測定值常隨臨床症狀改善而下降。對發作期病例,在臨床工作中如能得到二甲氨基苯甲醛試驗的陽性結果,就能確立診斷。 2.遲發性皮膚型 尿中ALA及PBG的排洩並不增多。糞中糞卟啉常明顯增多,原卟啉正常或中等度增多。大多數病人沒有貧血,少數病人可有輕度紅細胞增多。因患者常有肝病,尿膽原可能陽性,血清轉氨酶可增高,磺溴酞鈉的排洩常低於正常。

  3.混合型或變異型 最主要的實驗室發現是在發作和緩解期即整個病程中膽汁及糞中含有大量糞卟啉和原卟啉,即使症狀很輕微或在兒童期,也有同樣發現。在急性發作時,尿中ALA、PBG均明顯增多,有時尿卟啉和糞卟啉也明顯增多。

  4.遺傳性糞卟啉型 本病患者糞中雖亦有大量糞卟啉排出,但原卟啉的含量一般都較低。急性發作時,尿中也可有大量尿卟啉、糞卟啉、ALA和PBG。恢復期可變為正常。

  可選擇做B超、X線、心電圖、腦電圖、CT等檢查。

       患者可有便祕、腹脹、嘔吐、低熱、白細胞增多和心率加快。
  便祕是臨床常見的複雜症狀,而不是一種疾病,主要是指排便次數減少、糞便量減少、糞便乾結、排便費力等。

肝性卟啉病應該如何預防?

  1.一般措施

  (1)預防為先:避免近親結婚,可預防本病的發生;患者應嚴格戒酒,女性患者不宜妊娠分娩。

  (2)情緒穩定:根據患者的不同情況作好心理護理,樹立戰勝疾病的信心,不宜過喜、過悲,過怒,避免精神刺激。

  (3)避免陽光曝晒:有光感性皮炎的人,應避免陽光照射。

  (4)密切監護:治療過程中,應注意水、電解質平衡,有低鈉血癥、低氯血癥、低鎂血癥、水不足或過多等併發症時,需分辨原因,適時處理,進行呼吸監護,特別在有吞嚥障礙、聲音嘶啞、失聲時尤應注意,及時使用輔助呼吸,使呼吸麻痺病人渡過危險。

  (5)謹慎用藥:患者應嚴格謹慎使用巴比妥、利眠寧、甲丙氨酯(眠爾通)、磺胺類藥及苯妥英鈉、灰黃黴素和雌激素,以防誘發或加重本病。

  2.營養原則 本病患者宜進高糖、高蛋白、多種維生素、容易消化而無刺激性的軟質食物。

  (1)糖類:本病患者宜攝入高糖,對防止和治療均有效,每天攝入量不少於300g,可達500g或更多,靜脈滴注或口服。

  (2)蛋白質:患者應進富含多種氨基酸的高價蛋白質,如蛋類、魚類、牛奶等動物蛋白質。

  (3)維生素:由於該病患者體內卟啉前體合成酶大量消耗組織中的維生素B6,可造成維生素B6缺乏,亦由於本病對肝臟和神經系統的損害,故應適當補充維生素B類,另外,維生素E可阻斷、逆轉卟啉前體合成酶(限速酶)的誘導合成,故應適當給予維生素E。

  3.藥物治療

  (1)急性間歇型:急性期須迅速緩解症狀。葡萄糖和羥高鐵血紅素能抑制-ALAase,使病情迅速緩解。葡萄糖每天給予400g左右。如病不能進食,可予10%或25%葡萄糖溶液靜脈滴注,每小時輸入10~20g;必要時加用胰島素。羥高鐵血紅素可予每千克體重3~4mg,溶於生理鹽水中,靜脈緩慢注射:時間不少於10min,按病情需要每12小時重複1次:一般在首次注射後48h,症狀即可緩解;短期內使用較大劑量可引起腎損害需予注意。對症處理可使用安定、氯丙嗪、丙氯拉嗪、安定副醛、水合氯醛等;高血壓可使用降壓藥,但甲基多巴不能使用。普萘洛爾(心得安)能阻抑-ALAase,曾有報告劑量用至100mg,4次/d,能減輕心動過速、腹部不適和焦慮。治療過程中還應注意水,電解質平衡,有低鈉血癥、低氯血癥、低鎂血癥、水不足或過多等併發症時,需分辨原因適當處理。

  (2)遲發性皮膚型:靜脈放血以減少肝血含鐵量能使皮膚症狀緩解,肝功能得到改善。可每週放血1次,每次300~500ml,直至血紅蛋白降至110g/L、血細胞比容降至38ml%時停止。如尿中卟啉排出仍未下降,則待血紅蛋白升高或回覆正常水平後,再行放血。

  混合型和遺傳性糞卟啉型:急性間歇型症狀時,處理與急性間歇型相同。對於皮膚症狀的處理主要是防止創傷和日光照射。β-胡蘿蔔素是否有效,有待研究。

1.宜吃高熱量、半流質食物。 2.宜吃各種新鮮水果、蔬菜。 3.宜吃進脂肪、低膽固醇食品。

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建議
大豆 用於金瘡傷破見骨。大豆是豆科植物中最富有營養而又易於消化的食物。 用大豆製作的食品種類繁多,可用來製作主食、糕點、小吃等。
香菇 營養成分是碳水化合物和含氮化合物,以及少量的無機鹽和維生素等。 鮮香菇炒軟會出湯,因此炒這個菜不要加水。
魚肉 含有葉酸、維生素B2、維生素B12等維生素。 烹製魚肉不用放味精,因為它們本身就具有很好的鮮味。

1.忌吃醬油。 2.忌吃辛辣的食物。 3.忌抽菸喝酒。 4.忌吃發物。

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建議
檳榔 本品緩瀉,並易耗氣。 檳榔常見的副作用為噁心嘔吐(20~30%)。
酒的主要成份是酒精,化學名叫乙醇。乙醇進入人體,能產生多方面的破壞作用。 酒精性飲料也要避免。
辣椒 屬於刺激性強的食物。 最好的緩解辣味的食物是牛奶,尤其是脫脂牛奶。