本文主題:乙肝專題 -- 乙肝的原因 乙肝的治療方案

乙肝

  乙型病毒性肝炎(viral hepatitis type B,簡稱乙肝)系由乙肝病毒(HBV)引起,以乏力、食慾減退、噁心、嘔吐、厭油、肝大及肝功能異常為主要臨床表現。部分病例有發熱和黃疸;少數病例病程遷延轉為慢性,或發展為肝硬化甚至肝癌;重者病情進展迅猛可發展為重型肝炎;另一些感染者則成為無症狀的病毒攜帶者。乙肝通過血液與體液傳播,具有慢性攜帶狀態。因其可能通過性生活傳播,國際上將其列入性傳播疾病。乙型病毒性肝炎在中國流行廣泛,人群感染率高,在某些地區感染率達35%以上。乙型肝炎與肺結核和艾滋病並列世界上最常見的傳染病。乙型肝炎是導致全球死亡的第10位,全世界約有3.5~4億人感染乙型肝炎病毒,人數高於艾滋病感染者的八倍以上。


  一、發病原因

  乙肝的致病原是乙肝病毒。乙肝病毒抵抗力極強,在60℃的條件下都難以將其殺滅,在100℃的高溫下能存活7—8分鐘左右。在各種型別的肝炎中,乙肝病毒潛伏期最長,在4—22周之間。

  乙肝病毒在肝細胞內生存、複製後。再排出到血液中,所以不僅血流中病毒高負荷,而且肝臟的大多數肝細胞都被感染。乙肝病毒本身並不直接引起肝細胞的病變,只是在肝細胞內生存、複製,其所複製的抗原表達在肝細胞膜上,激發人體的免疫系統來辨認,併發生清除反應。

  人體感染乙肝病毒後,由於機體免疫功能不同,從而病程發展也不同。如果機體的免疫功能健全,免疫系統被啟用後識別乙肝病毒,攻擊已感染病毒的肝細胞並清除之,這就導致了急性乙肝;如果機體的免疫功能被啟用,但處於低下狀態,機體對已感染病毒的肝細胞反覆攻擊,但是又不能完全清除之,導致肝組織慢性炎症反覆發作,這就是慢性乙肝;如果機體的免疫功能處於耐受狀態,不能識別乙肝病毒,因此不攻擊已感染病毒的肝細胞,病毒與人"和平共處",這就是乙肝病毒攜帶者。

  乙型肝炎病毒(HBV)為直徑42~47nm的球形顆粒(Dane顆粒),由外殼與核心兩部分組成。外殼有許多小球狀顆粒,只含病毒表面抗原(HBsAg)。核心含環狀雙股脫氧核糖核酸(DNA)、DNA多聚酶、核心抗原(HBcAg)和e抗原(HBeAg)。雙股DNA的正鏈短且不完整,長度僅為負鏈的50%,不含開放讀碼區,不能編碼蛋白。負鏈完整,長度恆定,約含3200個核苷酸,有4個大開放讀碼區,可編碼全部病毒蛋白:①S區基因。編碼病毒外殼蛋白(HBsAg),分為S、前S1、前S2基因區共同編碼3種外殼蛋白肽段,即主蛋白由S基因編碼,中蛋白由前S2和S基因編碼,大蛋白由前S1、前S2和S基因編碼。3種外殼蛋白的功能和性質有所不同;②C基因。編碼核心抗原蛋白及其可溶成分e抗原,前C基因區可能在HBV的裝配和分泌中起作用;③P基因。其翻譯產物為病毒的DNA多聚酶;④X基因。編碼HBxAg,存在於HBsAg或HBcAg陽性病例肝細胞核內,可能是一種轉錄調節蛋白。

  在HBV感染者的血清中存在3種不同形態的病毒顆粒,即小球形顆粒(直徑22nm)、管狀顆粒(直徑22nm、長度100~1000nm)、Dane顆粒(直徑42nm)。前二者分別為過剩的HBV外殼蛋白和不完整或空心的顆粒,無傳染性,僅Dane顆粒在肝細胞中複製,具有傳染性。黑猩猩及恆河猴為易感動物。HBV可在人腎和猴腎細胞、人羊膜細胞中生長,可從上述組織培養液中檢出HBcAg,並引起細胞病變。

  HBV抵抗力強,煮沸30min121℃高壓蒸汽15min160℃乾熱2h、環氧乙烷1.6g/L45min、0.5%二氯異氰尿酸鈉30min、0.5%碘附10min、2%鹼性戊二醛、0.5%過氧乙酸7min可滅活。醇類、季銨鹽類、氯己定不易滅活。紫外線照射30min可殺滅HBV。

  HBsAg的亞型及其意義:HBsAg的組抗原決定簇“a”是共同的,亞型d和y,w和r互為等位基因,因而分為4個主要亞型:adw、adr、ayw和ayr。W亞型又可分為Wl、W2、W3和W4。HBsAg的亞型分佈因地域、時間和民族而異。我國漢族以adr為主,adw次之;少數民族以ayw居多、ayr罕見。應用亞型單克隆抗體研究證明,d與y、w與r可以共同存在於同一抗原顆粒上,形成adwr、aywr、adyw或adyr等複合亞型。HBsAg各亞型間,雖然由於有組抗原決定簇“a”,存在一定的交叉免疫,但這種交叉免疫是不完全的。

  二、發病機制

  HBV在正常免疫功能的感染者引起急性病變;在異常免疫功能者則發生慢性肝炎和慢性肝病。HBV不是致細胞病變性(cytopathogenic)病毒,HBV感染後須經宿主的免疫應答引起病變,並使疾病進展。

  1.發病機制

  (1)免疫因素:

  肝炎病毒感染時對病毒抗原的免疫應答與病毒消除和發病機制相關。HBV感染時,對外膜抗原的體液抗體應答利於清除血液中的病毒顆粒;對核殼和複製酶抗原的細胞免疫應答清除病毒,也損害肝細胞。

  ①病毒免疫清除和肝組織免疫損傷對在肝細胞表面的病毒抗原所引起宿主的細胞免疫應答,一般認為是肝細胞損傷的決定因素。細胞免疫應答表現單個核細胞在肝組織中的浸潤,繼以不同程度的組織破壞;組織破壞也與體液免疫相關,可由於反應抗體、抗體和補體、或免疫複合物的形成和在組織內的沉積。

  肝炎病毒感染持續的原因是對病毒抗原的免疫應答低下,常由於病毒變異後的免疫逃逸;新生兒免疫耐受在HBV感染持續中起重要作用。

  肝內T細胞:CHB(慢性乙型肝炎)病人的大量致敏淋巴細胞進入肝內,外周血僅能部分反映發生在肝內的免疫過程,有複製的比無複製的病人,肝內CD4/CD8細胞比率顯著較高,提示原位的輔助-誘導性CD4T細胞,可能經HBcAg啟用,正調節CD8CTL的細胞毒活性。活動性病變中分離的Th細胞克隆,近70%是Th1細胞;而PBMC中的僅4%。肝內隔室的CD4細胞群中的Th1密度越大,所產生IFNγ的水平越高,細胞毒活性也越強。肝內的炎症環境中的抗原刺激可能有利於這些細胞的擴增。Th1細胞參與CHB的肝細胞損傷機制。

  抗原特異性識別:一種特異免疫反應的起始是T細胞受體複合體對靶抗原的識別。T細胞受體複合物(淋巴細胞膜上的TCR與CD3結合物)還包括抗原提呈細胞或靶細胞表面的抗原和MHC決定簇。HBV核殼抗原的核殼蛋白表位只是經細胞內處理的、8~16個氨基酸的一小段寡肽(表位肽)。CD4T細胞的識別部位大致在HBc/eAg肽的AAl-25和AA61-85表位;CD8CTL識別的序列區未充分界定,不同種族、不同MHC型感染者的不同亞群的T細胞,在核殼抗原氨基酸序列上的識別表位有差別。IgG-抗-HBc可部分掩蔽HBcAg表達,抗HBc抑制CTL對HBV靶抗原的識別,是使HBV感染持續的因素之一。抗HBc可抑制對肝細胞的細胞毒效應,由母親被動輸入的抗HBc亦可發生同樣的作用。

  HLA(白細胞抗原)限制:由APC(抗原提呈細胞)提呈的抗原寡肽/HLA-Ⅱ複合體可直接與CD4T細胞CD4/HLA-Ⅱ分子的β2-結構區相結合,從而限定效應與靶細胞之間相互作用的特異性。活動性肝病的病人的肝細胞膜有較強的HLA-I表達,可更有效的向T細胞提供核殼寡肽。

  同樣,APC中抗原肽與HLA-Ⅱ結合形成複合體,提呈於細胞表面。Th細胞用其表面的CD4分子去探測APC表面的HLA-Ⅱ,用其TCR去探測溝中的互補抗原肽,這是CD4Th細胞的識別過程。

  TCR與肽/HLA複合體之間的結合不穩定,須CD4分子與HLA-Ⅱ的β2區段結合、CD8分子與HLA-I的α3區段結合,形成立體結構才能保持。TCR與複合體之間必要的接觸時間。此外,這些細胞都產生細胞黏附分子,細胞間的粘連加強了細胞間的反應。

  以MHC(主要組織相容性複合體)表達的免疫遺傳學基礎是限定HBV感染髮展的重要因素,可以解釋對HBV易感的種族差異。HBV感染者中HLA定型與臨床經過的相關性已有不少報告,但尚無一致的意見。與HBV感染病變慢性活動正相關的HLA定型有A3-B35、A29、A2、B8、B35、DR3、DR7,負相關的有B5、B8、DQwl、DR2和DR5。

  細胞因子:細胞因子在細胞間傳遞免疫資訊,相互間形成一個免疫調節的細胞因子網路,通過這一網路進行細胞免疫應答。急性肝炎時在感染區域性有IFN誘生,感染肝細胞釋放IFN至周圍介質,造成相鄰肝細胞的抗病毒狀態。慢性肝炎時由浸潤的單個核細胞或其他非實質細胞原位釋放的細胞因子,在免疫應答、細胞增殖和纖維化中起作用。

  IL-2:Th產生IL-2和表達IL-2R,是調節細胞免疫和體液免疫的中心環節。在慢性肝炎和慢性肝病,IL-2產生減少,加入外源性IL-2亦不能糾正,提示IL-2R的表達亦降低,對已減少的IL-2也不能充分利用,因而不能充分啟用T細胞增殖,在CHB和肝衰竭尤其顯著。IL-2誘導產生淋巴因子啟用的殺傷細胞(LAK)功能也降低。

  干擾素:急性肝炎時感染肝細胞釋放IFN至周圍介質,造成相鄰肝細胞的抗病毒狀態。慢性HBV感染時產生IFN的能力降低,肝衰竭病人的最低,病人血清中存在誘生IFN的抑制因子。

  腫瘤壞死因子α:主要由單核巨噬細胞產生,TNF-α;可能增強多種黏附分子的表達,引起炎症和細胞毒效應。TNF-α;可能毒害細胞自身、尤其可能啟用細胞毒性免疫細胞。

  轉化生長因子α:因能使正常的成纖維細胞的表型發生轉化而命名,活化的T、B細胞可產生較大量的TGFβ。一般而言,TGFβ對來自間質的細胞起刺激作用;而對上皮來源的細胞起抑制作用。

  在CHB病人的PBMC(周圍血單核細胞)中加入TGF-β1:對HBcAg刺激產生的IFN-γ和抗HBc有明顯抑制作用;降低HBcAg刺激的PBMC增殖。TGF-β對抗原特異或非特異、細胞或體液免疫,其抑制作用並無明顯區別;對T細胞、B細胞和單核細胞都能抑制;也能抑制HLA-I限制的CTL,對HBV感染肝細胞的細胞毒活性。

  TGF-β;1啟用肝臟貯脂細胞產生基質蛋白,誘導膠原和其他細胞外基質成分的合成。肝內細胞因子譜:Th1型細胞因子包括IL-2、IFN-γ和TNF-β,主要涉及細胞免疫;Th2型細胞因子如IL-4和IL-5,主要調節體液免疫應答。

  CHB和CHC(慢性丙型肝炎)肝內浸潤細胞中有不同的細胞因子型別,顯示不同的抗病毒免疫應答行為。在CHC以Th1應答佔優勢,抑制HCV(丙型肝炎病毒)複製,但不足以完全清除,故HCV感染總是處於低負荷的病毒水平。在CHB較強的Th2和較弱的Th1應答,只能保持低效率的抗病毒效應,故感染傾向於長期持續。

  如上所述,HBV感染的肝組織損害始於特異抗原-T細胞反應,繼以非特異炎症細胞產生的細胞因子相互作用。炎症的一個重要介質是TNF,活動性CHB時IFN-γ刺激TNF-α產生增加,而在AsC時幾乎無TNF-α產生。另外,CLD中IL-1產生增加與肝活檢纖維化的量明顯相關。干擾素治療完全應答的病人,在治療開始後的8~10周炎症啟用,常同時PBMC產生TNF-α和IL-1增加;對治療無應答的病人這些因子不增加。在此,T淋巴細胞通過淋巴因子IFN-γ、單核Mφ通過單核因子TNF-α和IL-1將兩個系統連線起來。

  ②抗病毒免疫和病毒持續感染:參與免疫防護的主要是病毒的外膜抗原。外膜抗體應答:抗HBs易在病毒清除後的恢復期檢出,而不在慢性感染中出現,故是中和性抗體;並可能防止病毒附著而侵入敏感細胞。然而,抗HBs通過形成抗原-抗體複合物,也參與一些與HBV感染有關的肝外綜合徵的發生機制。

  免疫耐受性:免疫耐受是免疫系統在接觸某種抗原後產生的、只對該種抗原呈特異的免疫無應答狀態。對HBV的免疫耐受在感染小兒中發生較普遍。是形成AsC的免疫基礎。

  免疫耐受可能的機制:A.免疫細胞有大量不同特異性的細胞克隆,新生兒期與HBsAg相應的細胞克隆接觸HBsAg上的決定簇,不是發生免疫應答,而是被清除或抑制;B.因CD8Ts功能增強缺乏抗HBs應答;C.母親的HBeAg對新生兒HBV感染起免疫耐受作用;D.血清中高濃度的抗原使特異克隆的B細胞耗竭,產生的少量抗體可被大量抗原耗費;或者抗病毒的CTL被高負荷的病毒所耗竭。

  持續感染:A.病毒變異:由於變異而免疫逃逸;B.感染在免疫特赦部位保留:病毒感染的某些肝外組織淋巴細胞難以到達,或某些型別的細胞不表達HLA分子,病毒如能在這些部位複製,就可能逃避免疫清除,而成為肝臟持續感染的來源;C.免疫耐受:慢性HBV感染病人大都有不同程度的免疫耐受性。

  (2)肝細胞凋亡病毒清除和組織損傷主要由CTL經穿孔素途徑的細胞壞死或經CD95L的細胞凋亡;

  也可由單核巨噬細胞經TNF-α途徑的細胞凋亡或壞死。兩者有獨立的機制,不同的發生背景。凋亡是細胞死亡的主動形式,而壞死是被動形式,凋亡是在許多形態和生化方面不同於細胞壞死的特定的細胞死亡形式,但兩者有一些共同的作用路段,分開兩者的界線並不清楚。

  CD95L和CD95或稱FasL和Fas,是許多細胞的細胞表面分子,CD95L是配體,而CD95是其受體。CTL表達的CD95L結合靶細胞表達的CD95,可引起靶細胞的凋亡。

  TNF-α和TNR-β:TNF-α主要由Mφ產生,是多向性或多效性的細胞因子,在炎症和感染性休克中起重要作用。

  CD95L:CTL上的CD95L與靶細胞上的CD95結合,從而啟用靶細胞內部的自殺程式。

  經CD95的訊號導致凋亡,激發這一途徑須CD95與其抗體或與其配體交聯。CD95激發的死亡途徑不依賴細胞外Ca2,也不必有大分子的合成。

  CTL的細胞毒效應是IL-2依賴的,因而,IL-2可抑制凋亡的發生。

  凋亡細胞的胞膜完整,碎裂成凋亡小體被Mφ或相鄰肝細胞吞噬,病毒和其他內容物不外洩,是一種自衛機制。DNA病毒拮抗細胞凋亡,轉染HBV的肝癌細胞系HepG2215細胞,比未轉染的HepG2細胞耐受凋亡因子的刺激。

  病毒性肝炎的肝細胞、HB相關HCC的肝癌細胞也表達CD95L肝細胞的“自殺”和“同胞相殺”是一種非免疫攻擊的清除病毒方式,可能是對HBV拮抗凋亡的補償機制。

  TNF-α:主要由Mφ產生,其介導的細胞毒活性取決於靶細胞的敏感性。當轉譯抑制劑放線菌酮致敏細胞後,TNF-α引起凋亡,有典型的凋亡特徵。

  病毒性肝炎時的肝細胞也產生TNF-α,HBx可轉化啟用TNF-α啟動子;TNF-α殺傷取決於HBV表達的水平,在高表達的細胞系TNF-α才引起細胞凋亡。

  A.急性和急性重型肝炎:病毒引起的肝細胞死亡的病理生理中,凋亡和壞死常同時發生。

  闡明急性重型肝炎的發展過程有一小鼠模型可供參考。HBsAg轉基因小鼠注射HBsAg特異的CTL,病變依次按階段性發展:4h內CTL與肝細胞間直接相互作用,激發少數HBsAg陽性肝細胞發生凋亡,出現廣泛散在的凋亡小體;4~12h中凋亡肝細胞繼續增加,並出現許多炎症病灶,摻雜大量非抗原特異的淋巴細胞和中性粒細胞,擴大CTL的區域性致細胞病變效應;注射後24~72h,多數肝細胞氣球樣變性,壞死廣泛分佈於整個小葉,同時有許多凋亡細胞。CTL經抗原刺激分泌IFN-γ;,啟用非特異的炎性細胞,包括肝內的Mφ,擴大CTL致細胞病變效應而發生大塊肝細胞壞死。因而,急性重型肝炎是HBsAg特異、MHC-I限制的CTL在識別抗原、分泌IFN-γ;,啟用Mφ後發生的。

  TNF-α;可經壞死或凋亡(取決於實驗系統)殺死不同的腫瘤細胞系,肝損害有2個時相,即以細胞凋亡為特徵的初始期和凋亡和廣泛的細胞壞死為特徵的較後期。

  B.慢性肝炎和慢性肝病:多數慢性肝炎病人肝內浸潤的淋巴細胞可檢出CD95L,可能表達CD95L的淋巴細胞對啟動肝細胞凋亡是主要的效應細胞。CD95L和CD95表達、DNA損傷和凋亡都以介面性炎症區最顯著,符合病毒在肝內的傳染過程;區域性大量浸潤的CTL表達CD95L,經CD95介導肝細胞凋亡,是病毒性肝炎區別於其他肝損害的特徵。病毒性肝炎時肝細胞也同時表達CD95和CD95L,在凋亡發生過程中不僅是靶細胞,也是效應細胞。

  肝細胞中CD95L和CD95表達的程度與炎症病變的活動性一致。正常肝組織陰性。輕型CH(慢性肝炎)可無或弱表達,僅在介面性炎症區有少數陽性細胞;中、重型CH常為中、強度表達,在介面性炎症區有多數陽性細胞,肝小葉中也有散在、甚至瀰漫性分佈。

  CH合併早期LC和活動性LC常有較重炎症,CD95L和CD95也常是中、強度表達;而HCC表達較弱,凋亡降低正是腫瘤發生的機制。

  (3)病毒變異:

  人體感染變異病毒或感染野生病毒後,所引起的免疫應答不同。變異病毒的生物學意義可有:逃避自然發生的或疫苗產生的免疫、對藥物引起抗性、改變發病機制,甚至改變種屬和組織的嗜性。因而,病毒變異可能是病毒傳播、致病和轉歸的重要因素。

  前C區形成一個髮夾結構(包裝訊號ε幹-襻結構),是包裹前基因組RNA所必需,可能解釋密碼子28的TAG變異的極高流行率。G1896與T1858即是上述ε幹-襻結構的不穩定鹼基對,ntl896的G變異為A使幹-襻結構較為穩定。故前C/A83變異可能是HBV感染自然史的較普遍現象,多發生在HBe血清轉換過程中,常預示病變緩解。

  C基因變異的分佈並非隨機,絕大部分集中在AA48-60、AA84-101和AAl47-155的13、18和9個氨基酸的3小段序列中,比其他部位有較高的替代率。

  C基因表達區是宿主對免疫應答的主要目標,與病變的發生和感染肝細胞的清除相關。C基因區變異可能是HBV在其慢性感染過程中,用以逃避免疫清除的策略,使感染持續、進而使病變加重。

  C基因啟動子(cp)的變異也使HBcAg缺失,已發現ntl762的A→T和ntl764的G→A,與HBeAg(-)表現型和急性重型肝炎有關。

  cp區在ntl643-1849,結構和功能較複雜,與X基因和C基因的前C區有部分重疊;DRl和增強子Ⅱ在其區域內;前CmRNA和前基因組C/PmRNA都在此處開始。cp由核心上游調節序列(CURS)和基本核心啟動子(Bcp)兩部分構成,Bcp是在ntl742-1849區段的108個核苷酸,所包含的DRl區和2種mRNA的起點區都很保守,提示這些區域的穩定是病毒複製所必需。

  僅感染cp變異株仍可有高滴度的HBVDNA,可與感染野生毒株者相比擬,提示這些變異並不明顯影響HBV前基因組的轉錄。

  cp是異質的,與HBe狀態或急性重型肝炎未必有相關的特定改變。ntl762和ntl764的替代偶見於急性重型肝炎,也見於慢性肝炎和其他慢性肝病,且未必是HBeAg表現型。

  三、乙肝六大傳播途徑

  (1)血液或血製品傳播:如輸入全血、血漿、血清或其它血製品,通過血源性注射傳播。被乙肝病毒汙染的血製品如白蛋白、血小板或血液輸給受血者,多數會產生輸血後肝炎,此外血液透析、腎透析時亦會染上乙肝病毒。

  (2)胎源性傳播(小三陽傳播):如孕婦帶毒者通過產道對新生兒垂直傳播;妊娠期發生肝炎的孕婦對胎兒的感染等。我國現有HBSAg陽性者約1.4億人,其中85%經過母嬰小三陽的傳播途徑。垂直傳播是我國乙肝小三陽蔓延和多發的重要原因。亦有小部分為父嬰傳播者。母嬰小三陽的傳播途徑多半是經過產道感染或宮內感染。

  (3)醫源性傳播:如醫療器械被乙肝病毒汙染後消毒不徹底或處理不當,可引起傳播;用一個注射器對幾個免疫物件預防注射時亦是醫源性傳播的途徑之一;血透患者常是乙肝傳播的物件。

  (4)性接觸傳播:近年國外報道對性亂交、同性戀和異性戀的觀察肯定:乙型肝炎的性傳播是傳染性夥伴的重要途徑,這種傳播亦包括家庭夫妻間的傳播。

  (5)昆蟲叮咬傳播:在熱帶、亞熱帶的蚊蟲以及各種吸血昆蟲,可能對乙肝傳播起一定作用。

  (6)生活密切接觸傳播:與乙型肝炎患者或攜帶者長期密切接觸,唾液、尿液、血液、膽汁及乳汁,均可汙染器具、物品而傳播乙型肝炎。主要指性接觸、平時生活緊密接觸(如同用一個牙刷、毛巾、茶杯和碗筷),都有受乙肝病毒感染的可能。乙肝病毒可經過破損粘膜進入緊密接觸者的身體內。

  乙型病毒性肝炎(viral hepatitis type B,簡稱乙肝)系由乙肝病毒(HBV)引起,以乏力、食慾減退、噁心、嘔吐、厭油、肝大及肝功能異常為主要臨床表現。部分病例有發熱和黃疸;少數病例病程遷延轉為慢性,或發展為肝硬化甚至肝癌;重者病情進展迅猛可發展為重型肝炎;另一些感染者則成為無症狀的病毒攜帶者。乙肝通過血液與體液傳播,具有慢性攜帶狀態。因其可能通過性生活傳播,國際上將其列入性傳播疾病。乙型病毒性肝炎在中國流行廣泛,人群感染率高,在某些地區感染率達35%以上。乙型肝炎與肺結核和艾滋病並列世界上最常見的傳染病。乙型肝炎是導致全球死亡的第10位,全世界約有3.5~4億人感染乙型肝炎病毒,人數高於艾滋病感染者的八倍以上。


  診斷

  根據臨床特點,參考流行病學資料,排除其他相關疾病,確定診斷依靠病原血清學檢查,對臨床表現不典型者,應進行肝穿刺病理檢查。

  一、病原學診斷

  因無症狀HBsAg攜帶者較多,這些人再感染甲,丙,丁,戊型肝炎病毒或其他肝炎時,由於HBsAg陽性易誤診為急性乙型肝炎,所以確定診斷時應慎重。

  二、急性乙型肝炎的診斷依據

  ①HBsAg陽性;②HBeAg陽性;③抗-HBcIgM陽性,高滴度(≥1:1000);④HBV-DNA陽性。

  HBV感染的特點為臨床表現多樣化,潛伏期較長(約45~160日,平均60~90日)。

  1.急性乙型肝炎

  起病較甲型肝炎緩慢。

  (1)黃疸型:臨床可分為黃疸前期,黃疸期與恢復期,整個病程2~4個月,多數在黃疸前期具有胃腸道症狀,如厭油,食慾減退,噁心,嘔吐,腹脹,乏力等,部分患者有低熱或伴血清病樣症狀,如關節痛,蕁麻疹,血管神經性水腫,皮疹等,較甲型肝炎常見,其病程進展和轉歸與甲型肝炎相似,但少數患者遷延不愈轉為慢性肝炎。

  (2)無黃疸型:臨床症狀輕或無症狀,大多數在查體或檢查其他病時發現,有單項ALT升高,易轉為慢性。

  2.淤膽型

  與甲型肝炎相同,表現為較長期的肝內梗阻性黃疸,而胃腸道症狀較輕,肝臟腫大,肝內梗阻性黃疸的檢查結果,持續數月。

  3.慢性乙型肝炎

  病程超過6個月。

  (1)慢性遷延性肝炎(慢遷肝)臨床症狀輕,無黃疸或輕度黃疸,肝臟輕度腫大,脾臟一般觸不到,肝功能損害輕,多項式表現為單項ALT波動,麝濁及血漿蛋白無明顯異常,一般無肝外表現。

  (2)慢性活動性肝炎(慢活肝)臨床症狀較重,持續或反覆出現,體徵明顯,如肝病面容,蜘蛛痣,肝掌,可有不同程度的黃疸,肝臟腫大,質地中等硬,多數脾腫大,肝功能損害顯著,ALT持續或反覆升高,麝濁明顯異常,血漿球蛋白升高,A/G比例降低或倒置,部分患者有肝外表現,如關節炎,腎炎,乾燥綜合徵及結節性動脈炎等,自身抗體檢測如抗核抗體,抗平滑肌抗體及抗線粒體抗體可陽性,也可見到無黃疸者及非典型者,雖然病史較短,症狀輕,但具有慢性肝病體徵及肝功能損害;或似慢性遷延性肝炎,但經肝組織病理檢查證實為慢性活動性肝炎。

  近年隨著HBV-DNA前C基因突變的研究進展,現有的學者主張按HBeAg及抗-HBe情況將慢性乙型肝炎分為兩種:①HBeAg陽性慢性肝炎 (典型慢性乙型肝炎)由HBV野型株感染所致,其病程經過中有HBeAg陽性和抗-HBe陽性兩個階段,符合既往的看法,HBeAg陽性代表體內HBV複製活躍,血清中HBV-DNA陽性,肝功能損害且有肝組織的病理變化,當HBeAg轉陰,抗-HBe轉陽,代表HBV複製減弱或停止,血清中HBV- DNA轉陰,肝功能恢復正常,肝組織病變改善,②抗-HBe陽性慢性肝炎(非典型慢性乙型肝炎)認為由HBV前C基因突變株感染所致,其血清中HBeAg 陰性,抗-HBe陽性,體內HBV-DNA仍進行復制,肝臟顯示進展的嚴重病變,易發展為重型肝炎,肝硬化及肝細胞癌。

  4.重型乙型肝炎

  (1)急性重型肝炎(暴發性肝炎):起病似急性黃疸型肝炎,但有高度乏力顯著消化道症狀,如嚴重食慾不振,頻繁噁心,嘔吐,腹脹,於發病後10日內出現肝性腦病,多數於病後3~5日首先出現興奮,欣快,多語,性格行為反常,白天嗜睡夜間不眠,日夜倒錯,視物不清,步履不穩等,定向力及計算力出現障礙,進一步發展為興奮,狂躁尖聲喊叫,病情嚴重者可表現為腦水腫而致顱壓增高症,如血壓增高,球結膜水腫,甚至兩側瞳孔不等大,出現腦疝,因此預防和積極治療腦水腫,防止腦疝,對搶救患者有重要意義,黃疸出現後迅速加深,肝濁音區縮小及明顯出血傾向,一般無腹水或晚期出現,常於3內死於腦疝,出血等併發症。

  (2)亞急性重型肝炎:起病與一般急性黃疸型肝炎相同,於發病後10日以後病情加重,表現為高度乏力,腹脹,不思飲食,黃疸逐日加深,明顯出血傾向為特點,至後期出現肝腎綜合徵和肝性腦病,病程為數週至數月,本型易發展為壞死後性肝硬化,也可有起病後以肝性腦病為首發症狀,只是病史超過期10日,其他均似急性重型肝炎。

  (4)無症狀HBsAg攜帶者:大多數無症狀,於體檢時發現HBsAg陽性,肝功能正常或部分有單項ALT升高,體徵較少。

  老年病毒性肝炎的臨床特點為起病較緩慢,自覺症狀輕與病情嚴重程度不一致,恢復慢,易慢性化,以重型肝炎及慢活肝發病率較高,其中以亞急性及慢性重型肝炎較多見。

  鑑別診斷

  1.藥物性肝炎

  特點為:①既往有用藥史,已知有多種藥物可引起不同程度肝損害,如異煙肼,利福平可致與病毒性肝炎相似的臨床表現,長期服用雙醋酚丁,甲基多巴等可致慢活肝,氯丙嗪,甲基睪丸素,砷,銻劑,酮康唑等可致淤膽型肝炎。②臨床症狀輕,單項ALT升高,嗜酸性粒細胞增高。③停藥後症狀逐漸好ALT恢復正常。

  2.膽石症

  既往有膽絞痛史,高熱寒戰,右上腹痛,莫非徵(Murphy徵)陽性,白細胞增高,中性粒細胞增高。

  3.原發性膽法性肝硬化

  特點為①中年女性多見。②黃疸持續顯著,皮膚瘙癢,常有黃色瘤,肝脾腫大明顯,ALP顯著升高,大多數抗線粒體抗體陽性。③肝功能損害較輕。④乙肝標誌物陰性。

  4.肝豆狀核變性(Wilson病)

  常有家族史,多表現有肢體粗大震顫,肌張力增高,眼角膜邊緣有棕綠色色素環(K-F環),血銅和血漿銅藍蛋白降低,尿銅增高,而慢活肝血銅和銅藍蛋白明顯升高。

  5.妊娠期急性脂肪肝

  多發生於妊娠後期,臨床特點有:①發病初期有急性劇烈上腹痛,澱粉酶增高,似急性胰腺炎。②雖有黃疸很重,血清直接膽紅素增高,但尿膽紅素常陰性,國內報告此種現象也可見於急性重型肝炎,供參考。③常於肝功能衰竭出現前即有嚴重出血及腎功能損害,ALT升高,但麝濁常正常。④B型超聲檢查為脂肪肝波形,以助早期診斷,確診靠病理檢查,病理特點為肝小葉至中帶細胞增大,胞漿中充滿脂肪空泡,無大塊肝細胞壞死。

  6.肝外梗阻性黃疸

  如胰腺癌,總膽管癌,慢性胰腺炎等需鑑別。

  治療的總體目標

  最大限度地長期抑制或消除HBV,減輕肝細胞炎症壞死和肝纖維化,延緩和阻止疾病進展,減少和防止肝失代償、肝硬化、HCC及其併發症的發生,從而改善病人的生活質量和延長存活時間。

  治療原則

  慢性乙肝的治療:三分藥治,七分調理;需有戰勝病魔的信心及意志,精神愉快,生活規律,合理飲食,不宜過度營養引起肥胖;除黃疸或轉氨酶顯著升高需要臥床休息外,應適量活動,動靜結合。

  用藥原則

  (1)用藥不宜過多過雜 很多藥物經過肝臟解毒,用藥過多過雜增加肝臟負擔,對肝病不利。

  (2)根據慢性乙肝病人的具體情況,針對性用藥 乙型肝炎病毒複製明顯的病人用抗病毒藥物;有免疫功能紊亂的用調整免疫功能的藥物;有肝細胞損傷的用保護肝細胞的藥物;有肝臟微迴圈障礙的用活躍微迴圈的藥物。中醫在我國曆史悠久,其精髓在於辯證論治。通過辯證論治,可改善慢性乙肝病人的臨床症狀,提高他們的體質,增強抗病能力,促進免疫系統清除病毒,促進疾病恢復。

  (3)用藥過程中注意休息、營養 休息和營養是肝病患者的主要治療手段。在保證休息、營養的基礎上才可能發揮藥物作用。

  一、乙肝西醫治療

  常用抗乙肝病毒治療藥物有:干擾素、拉米夫定、阿德福韋和恩替卡韋等四種。各有利弊,需權衡制宜使用。進行藥物治療的原則有:A)病毒攜帶者,若肝功能正常不進行抗病毒治療,若肝功能檢查提示谷丙轉氨酶為正常值兩倍以上應進行抗病毒治療;B)注意因長期應用某個藥物出現病毒變異而令藥物失效的,注意整個療程結束後的最初3個月每月監測一次肝功和乙肝病毒指標(HBeAg、HBVDNA),此後延長監測時間。對於病情較重的肝硬化患者和療效不好的患者,監測力度要加強,注意病情惡化;對於療效較好者可以每半年或一年檢查一次。

  1.急性肝炎的治療

  絕大多數急性肝炎不需要抗病毒治療。急性病毒性肝炎一般具有自限過程,注意適當休息。症狀較重,有黃疸者應臥床休息。給予清淡、富含營養且易消化吸收的飲食,注意蛋白質及維生素的攝入。噁心嘔吐致影響進食、熱量不足者應每日輸液補充。根據病人不同徵象採用相應的中藥成方或辨證施治,對於緩解症狀、縮短病程、減少併發症是有利的。但對於病程遷延超過8周,頻繁複發者可考慮採用抗病毒療法。一般多不主張應用腎上腺皮質激素,並避免應用對肝臟有損害的飲食和藥物。

  2.慢性肝炎的治療

  慢性肝炎一般病程較久,超過半年。在現有醫學手段下,無法清除患者體內乙肝病毒。且這個疾病的服藥時間漫長,因此首選強效、低耐藥、安全性高的抗病毒藥物,長期抑制病毒複製,延緩疾病向肝硬化、肝癌進展,提高患者生活質量。患者生活上動靜結合,有規律;飲食上適量進食優質高蛋白,適當補充維生素,微量元素,不宜過多吃糖及高脂肪的食物,要戒酒病配合醫生給與必要的治療:

  (1)抗病毒藥物:

  目前常用的抗病毒藥物只能抑制HBV複製,從而緩解炎症活動性,對整合病毒無作用,對肝細胞核內HBV的超螺旋共價閉合環形DNA(cccDNA)亦無作用,故停藥後CCCDNA又重新成為病毒複製轉錄的模板。目前對抗病毒治療的研究有:①導向抗病毒治療:應用現代醫學生物技術,將有效抗病毒藥物、生物活性多肽因子、毒素蛋白等,與一定的靶向載體交聯,特異地將治療藥物運送到靶器官或靶細胞,以達到治療目的的一種治療方法。此法具有選擇性較強、特異性較好、藥物用量小、毒性低、能提高療效等優點。目前國內正在研究的有脂質體干擾素,脂質體冬蟲夏草治療慢性乙肝;脫唾液酸糖蛋白受體導向Ara-amp的研究也見有報道。這種給藥方法為抗病毒作用強,但副作用較大的抗病毒藥物的實際應用提供了可靠途徑。②乙肝治療性疫苗的研究:上海通過改變抗原遞呈途徑,啟用耐受動物的免疫應答,從而打破免疫耐受狀態。提出免疫複合物型治療疫苗途徑,已初步顯示其治療效果。③DNA免疫用於病毒性肝炎的防治:將含有目的基因的質粒直接接種到肌肉內,使其在體內較長期地表達目的基因,從而誘生體液和細胞免疫反應。由於它比較穩定、幾乎無抗原性、較易生產、便於應用;由於其抗原提呈方式與一般疫苗不同,有可能打破免疫耐受,故既可用於預防,又有可能用於治療。例如Tiollaais(1997)給小鼠肌注能夠編碼HBV包膜蛋白的質粒DNA,在兩週內所有免疫動物均產生了抗體,抗-HBs滴度大於100IU/L。同時可見細胞免疫反應增強。這種治療方法尚處於研究階段。④基因治療研究。

  屬於核苷類似物,對病毒DNA多聚酶具有抑制作用。劑量為每日15mg/kg,靜脈滴注,30天為1療程,根據情況可重複療程。利巴韋林(Ribavirin):為單磷酸肌苷(IMP)脫氫酶抑制劑,抑制IMP,從而阻止病毒核酸合成。與α-IFN合用治療丙型肝炎可增強療效。也可單獨用於IFN有抗藥性病例。成人劑量10~15mg/(kgd),肌注或靜脈滴注或0.8~1.2g/d,分次口服,療程3~6個月。個別病人用藥後發生輕度溶血性貧血,適當減量可恢復,個別有血中尿酸水平升高,無需停藥。

  IFN是目前最常用的抗病毒藥物。其抑制病毒複製具有廣譜性、間接性、種屬特異性及受性依賴性。α-IFN的常用劑量為3~5MU/次,每週3次,療程4~6個月。也可採用3~5MU/d,1次/d,1個月後改為每週3次,療程同上。可酌情應用1~2個療程。較小劑量(如1Mu/次)達不到治療效果,更大劑量(如>10MU/次),易出現不良反應,對治療不能耐受的病例增加。適當延長療程可以減少反跳。治療後約有40%的病人可獲得持久治療反應,即HBVDNA(斑點雜交法)消失,HBeAg轉陰,ALT降至正常或基本正常,大部分病人抗-HBe轉陽,隨訪1年,仍保持穩定不變。經α-IFN治療後HBsAg轉陰病人約佔10%左右,一般發生在治療中或治療結束後3個月內。持久治療效應病人在治療結束後一年,肝活檢顯示較治療前有明顯好轉。獲持久治療效應的病人,約有20%~30%可復發,復發者多數為治療不夠充分,如重複治療,一般仍有良好反應。

  能選擇性抑制DNA多聚酶,從而抑制病毒DNA合成。用法:每日10mg/kg,肌肉注射或靜脈滴注,6天后減半量,療程1個月。停藥後易復發。其他核苷類似物,如拉米夫定(Lamivudine,3TC)為胞嘧啶核苷類似物,抑制病毒反轉錄酶,動物實驗顯示對鴨、土撥鼠肝炎病毒有抑制作用。成人用量為每日100mg,口服,經1~2個月治療後多數病人HBVDNA可轉陰,ALT也隨之下降但停止治療後易反跳。泛昔洛韋(Famciclovir)為鳥嘌呤核苷類似物,經歐洲、澳大利亞多中心研究,認為抗HBV複製效果與3TC相似。

  為焦磷酸類似物,當病毒RNA或DNA合成時,作用於反轉錄酶,抑制DNA多聚酶活性。成人應用60mg/(kgd),緩慢滴注,可用2~3周。可引起多系統不良反應,腎功能不足需減量用藥。E)苦味葉下珠:屬大戟科油柑屬中藥,味苦、性涼,對四氯化碳和氨基半乳糖誘導的肝細胞毒性具有保護作用,其抗HBV效能,實驗結果差異較大,此類藥有600多種,產地不同、採集時間不同可能效果也不同。有報告廣西產葉下珠加環丙沙星可增強抗病毒作用。

  (2)免疫調節藥物

  用法5~20mg/d;肌注或靜滴,療程2~3個月,美國人工合成28氨基酸多肽α-胸腺素(日達仙),用法為每次1.6mg,每週2次,皮下注射,療程6個月,可使少數病人HBeAg、HBVDNA轉陰但價格昂貴。國內亦已有大劑量胸腺素治療重肝的報告(160mg,每日或隔日一次,靜滴)。

  用法:重組IL-210萬U/d,肌肉注射,28天為一療程。大劑量應用可出現噁心、嘔吐、一過性發熱、水腫,嚴重的低血壓,暫時性腎功不全,停藥後可消失。

  用法;成人150mg/d,療程4~8周。左旋咪唑塗布劑應用方便、副作用小,用法:5ml,每週2次塗布於皮膚,療程3~6個月。

  E)特異性免疫核糖核酸(IRNA)用法:1~4mg,每週2次,療程3~6個月。

  F)腎上腺皮質激素如潑尼鬆治療慢性乙肝,經隨機、雙盲、對照的多中心臨床觀察,無明顯效果,且可能有害。

  豬苓多糖注射液,用量為每日40mg,肌肉注射,連續20天,休息10天,可重複3個療程。同時配合乙肝基因疫苗5μg,每2周1次皮下注射,6次為1療程。香菇多糖可與α-IFN合用以增強療效,每日8mg,肌肉注射,8周為1療程。其他如枸杞多糖、蟲草菌絲、黃芪注射液等均有調節免疫功能之功效,可依據病情適當選用。

  (3)護肝降酶藥物:

  用法:40~120ml溶於葡萄糖液中靜點,1次/d,ALT正常後宜逐漸減量停藥,以防止反跳。長期大量應用時個別病人呈現類固醇樣副作用。

  降酶作用優於強力寧,每天30ml(150mg)稀釋後滴注;口服為每日450mg,分次服用。注意事項同強力寧。

  降ALT效果顯著,每天4ml肌注。宜逐漸減量停藥,防止反跳。無不良反應。

  用法:10~20ml加入葡萄糖液中緩慢靜點,1次/d。對於降低血清膽紅素,改善肝功能有效,有助於肝性腦病病人的甦醒。

  用法:200mg,3次/d,12周為1療程。少數人有噁心、皮疹、瘙癢等副作用。F)中藥提取物:五味子及聯苯雙酯滴丸:前者根據病情酌量服用,後者每天20~45mg,分次服用。停藥後ALT易反跳,需緩慢減量停藥;垂盆草:用量:幹品30g或垂盆草甙24mg,3次/d,服用2周即可見ALT下降,肝功正常後宜減量緩慢停藥。其他尚有益肝靈、雲芝多糖、齊墩果酸、葫蘆素、黃芩甙、華蟾素等等。可酌情選用。

  3.重型病毒性肝炎的治療

  加強基礎支援治療,實施合理的綜合療法,促進肝細胞再生,改善肝內微迴圈,阻斷腸源性內毒素血癥及以TNF為核心的細胞因子網路。加強監護,積極防治各種併發症。對於保守治療預期難以恢復的病例,可採用人工肝支援系統,有條件時進行肝移植。

  (1)基礎支援治療

  實施病重護理,嚴格消毒隔離,防止醫院感染。每天熱量儘量保持在2000kcal以上。除常規治療外,中長鏈脂肪乳可增加熱量來源。液體量每日以1500~2000ml為宜。酌情輸注白蛋白、全血或新鮮血漿(宜嚴格篩選),補充凝血因子。

  注意調節電解質和酸鹼平衡,對於有稀釋性低鈉血癥者應限制液體入量,有大量失鈉或血鈉水平低於115mmol/L者,可酌情給3%氯化鈉液。低血鉀症易引起代謝性鹼中毒,誘發或加重肝性腦病,在尿量正常情況下,靜脈每天補充3~6g氯化鉀液。低鈣時每天以10%葡萄糖酸鈣10ml靜滴,每輸入200ml枸櫞酸血液,另需補鈣1g。應進行血氣分析,對於代謝性鹼中毒病人可給予25%精氨酸40~80ml靜脈滴注。晚期肝腎綜合徵患者,常合併代謝性酸中毒,若血pH<7.25時,可適量應用鹼性藥物,但不可過量,以免加重鹼血癥。對於乳酸血癥病人,主要糾正其低氧血癥、休克或腎衰竭。

  (2)促進肝細胞再生的治療

  用法為每天80~120mg加入葡萄糖液200ml內靜滴,療程1~2個月。PHGF能啟動肝細胞DNA合成,促進肝細胞再生;能增強庫普弗細胞功能,抑制TNF-α活性,減少內毒素血癥的發生;保護肝細胞膜的完整性,有助於肝功能的恢復。

  應用胰高血糖素1mg、胰島素10U加入5%~10%葡萄糖400ml中靜滴,1~2次/d,2~4周為一療程。臨床實踐顯示G-I療法對急性重型病毒性肝炎存活率有較好作用,亞急性其次,對慢性重型病毒性肝炎病人無效。輸注過快常見噁心、嘔吐、心悸、低血糖等不良反應。

  應用PGEl100~200μg加入葡萄糖250ml內靜滴,1次/d,10天為一療程。PGE1能改善肝臟微迴圈,抑制TNF-α生成;有抑制細胞毒效應。注意發燒、頭痛等不良反應。

  (3)免疫調控療法

  每天20~40mg肌注或靜滴,或160~200mg,隔日或每週2~3次靜滴。胸腺素可增強機體抗病能力,減少重型病毒性肝炎嚴重感染的發生。

  可短程用於重型病毒性肝炎早期、病情迅速。

  (4)重型肝炎併發症的防治:

  控制飲食蛋白的攝入,保持大便通暢,清除胃腸內積血,及早發現並控制感染。間斷服用抑制腸道菌群藥物(如小檗鹼、諾氟沙星等),減少內毒素及氨的生成、吸收。間斷服用微生態製劑,以防止菌群失調。

  乳果糖(Lactulose):50%乳果糖10~30ml,2~3次/d,或調節劑量至每天軟便2~3次為宜。餐後服用以防止噁心,也可用於灌腸。

  六合氨基酸注射液:每次250ml,1~2次/d,靜脈滴注。重型肝炎病人常有血漿支鏈/芳香氨基酸的比值降低,此類病人常發生低鉀性或低氯性鹼中毒,從而加重肝細胞壞死和多器官損害,應根據血氣分析和電解質檢查結果及時糾正。

  精氨酸:對於低氯性代謝性鹼中毒,可用25%精氨酸每天40~80ml,加入葡萄糖液中靜滴,有利於改善意識障礙。

  缺氧、高碳酸血癥、低血壓、低血糖、低蛋白、低鉀、鈉症及內毒素血癥等都可導致腦水腫。保持病人安靜休息,頭部抬高30o~45o,經常監測血氣分析、血漿滲透壓及中央靜脈壓,儘可能調節其保持在正常範圍。密切監測血壓,當收縮壓>20kPa時需及時給予降低顱內壓的措施。

  甘露醇:治療腦水腫的主要藥物,在腎功尚好,血漿滲透壓<310mOsm/L時,可快速靜推,劑量為0.5~1g/kg,每4~6小時1次,可重複推注,為減少“反跳”,甘露醇推注間隙可靜注50%葡萄糖60ml,配合呋塞米(速尿)等利尿劑可增強脫水效果。血漿滲透壓過低時無利尿效果,應先輸入血漿或清蛋白。脫水療法期間應注意血濃縮、低血壓、電解質紊亂等副反應,應予糾正。腎上腺皮質激素可降低毛細血管通透性,穩定細胞膜和溶酶體膜,改善區域性腦血流量,使CSF產生減少,從而減輕腦水腫,用法為首劑地塞米松10mg加葡萄糖20~40ml靜注,以後視情況,需要時可每4~6小時5mg,與脫水藥合用2~3天。病人躁動或抽搐者給予東莨菪鹼0.3~0.6mg/次,靜脈滴注,或地西泮(安定)10mg肌注或靜注。

  組胺H2受體拮抗劑如雷尼替丁0.15g,每晚1次或奧美拉唑20mg,1次/d或西咪替丁0.2g,2次/d口服,自應用此類製劑以來,消化道出血的發生率已有下降,出血程度亦有減輕。普萘洛爾有降低門脈壓力的作用,劑量以減慢心率25%為度。維生素K,每天10~20mg,對於因膽鹽排泌不足致低凝血酶原血癥的出血者有效。凝血酶原複合物補充Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X因子,新鮮血可補充V因子和血小板,庫血含Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ及X因子。發生瀰漫性血管內凝血(DIC)時應處理好誘發因素,如感染、休克等,輸注新鮮血液最有效,也可謹慎試用低劑量肝素。

  出血的搶救:消除病人緊張情緒。有休克者給氧。應用706羧甲澱粉擴容治療,及時輸注新鮮血。出血、制酸劑的應用見肝炎肝硬化相關部分。

  早期與腎前性腎衰竭不能區別時,可行擴容治療,擴容後若尿量達30ml/h以上,或超過補液前尿量,可繼續補液。補液最好在CVP監護下進行,切忌液量過多,可致肺水腫。HRS時應用血管活性藥物,如多巴胺:20~60mg加葡萄糖靜滴,每天1次;山莨菪鹼(654-2):20~60mg/次,靜滴或PGE1也可增加腎小球濾過率。早期應用利尿劑,嚴格控制液體入量,避免使用損害腎臟的藥物,避免強烈利尿,積極防治消化道出血及各種繼發感染,可減少HRS的發生。

  重型肝炎併發細菌、真菌感染常常為醫院感染,應從巨集觀上加強醫院感染的監測防治。合理使用抗菌藥物,避免使用地塞米松等腎上腺皮質激素,保持大便通暢,應用有利於保持腸道菌群平衡的微生態製劑。抗菌藥物使用原則:應用抗菌藥物前一定要按標準留取標本進行病原菌培養;對於原發性腹膜炎,在未得到病原學報告前,應用針對革蘭陰性菌的藥物;嚴重感染時合理聯合應用抗菌藥物,可加用針對厭氧菌的藥物;用藥量要根據肝腎功能狀況適當減少;療程要足,一般不短於2周;注意保護肝腎功能;嚴密觀察有無真菌感染苗頭,及時處置;必要時腹腔內抗菌藥物注入治療。

  4.瘀膽型肝炎的治療

  A)熊去氧膽酸(UDCA):

  減輕病人乏力、腹瀉、瘙癢等症狀,可保持細胞膜穩定性,減輕肝細胞炎症,改善肝功,增加毛細膽管碳酸鹽分泌,促進膽汁分泌,增加膽汁流量,促進黃疸消退。每天500mg,分次口服,無明顯毒副反應。最近有人提出UDCA可作為IFN治療慢性丙肝的附加治療藥物。

  B)苯巴比妥:

  為酶誘導劑,可誘導產生Y蛋白,增強其活性,促進膽紅素由非結合性向結合性的轉化,提高肝細胞滑面內質網的酶活力和毛細膽管膜上Na-K-ATP酶的活力,促進膽汁酸分泌,增加膽汁流量,從而利膽退黃。每天90~180mg,分次服用。本藥對肝臟有一定損害,肝功改變明顯者應慎用,有乏力、睏倦、皮疹等副反應,應注意觀察。

  C)腎上腺皮質激素:

  具有非特異性消炎作用,能增加膽汁流量,促進膽汁排洩,從而具有退黃作用。用法為潑尼鬆龍每天40mg,經5~7天后逐漸減量停藥,療程1個月左右。應密切注意不良反應的發生,謹慎使用。

  5.預後

  急性乙型肝炎轉變為慢性肝炎者估計有5%~10%。急性乙型肝炎的慢性化主要取決於初次感染的年齡、免疫狀態及病毒水平。嬰幼兒期感染易發展為慢性,應用免疫抑制劑和細胞毒藥物的病人、血透的慢性腎衰竭病人,常缺乏明顯的急性期表現,病情遷延。病毒複製標誌(HBeAg、HBVDNA)的血清水平很高的病人,較易發展為慢性肝炎。慢性乙型肝炎的預後主要取決於肝臟炎症程度。有橋樣壞死或多小葉壞死的慢性肝炎,約80%在5年內可發展為肝硬化。靜止的肝硬化,亦可長期代償;有廣泛炎症壞死者,病情可迅速惡化。HBeAg( )者由免疫耐受進展為免疫活動,肝臟炎症活動可由輕度發展為重度。抗-HBe(-)期多數病人經免疫清除而病變恢復,但也可重疊感染其他病毒或HBV發生變異,持續的病毒複製使炎症持續,持續的炎症可進展為肝硬化甚至肝細胞性肝癌。

  二、乙肝中醫治療

  中醫治乙肝,主要是從溼、鬱、虛三個方面著手。

  一、溼

  中醫認為,乙肝病毒屬於一種“溼熱疫毒”的邪氣。中醫還認為,溼性黏膩,纏綿難去,因而容易造成病程延長,形成慢性病。所以說溼邪不去,肝炎是無法痊癒的。雖然如此,但不是每個肝炎病人都要用溪黃草、茵陳蒿祛溼的。

  溼邪一般分為溼熱和溼濁兩種。

  溼熱這類患者比較多,表現為口乾、口苦,喜歡喝冷水,吃了煎炸的東西容易上火,小便比較黃,舌苔黃、厚、膩。這類患者在治療方面一般選用茵陳蒿湯、龍膽瀉肝湯為主方,再酌情加減藥物治療。中成藥方面,可選用龍膽瀉肝丸、溪黃草沖劑、雙虎清肝顆粒、乙肝清熱解毒顆粒等。食療方面,可用溪黃草、滷陳蒿、板藍根、田基黃、雞骨草、布渣葉等清熱利溼的中藥煲湯,或煮水代茶喝。

  這類患者一定要注意兩個問題:1.不能過早使用滋補藥品。溼熱的祛除是一個相當長的過程,有些慢性肝炎的患者,連續用了3個月的藥,舌苔才退乾淨。如果沒把溼熱祛除乾淨,就過早使用補品,不僅不能改善患者的身體素質,反而會使溼熱的情況加重。2.要定期到醫院複診。清熱祛溼的藥物相對比較苦寒,有損傷脾胃的可能,因此患者服用——段時間後,應該找醫生看舌查脈,瞭解溼熱是否已經祛除乾淨。如果是,就不要再繼續服用那些藥物,以免損傷人體的正氣。

  溼濁這類患者相對少。他們與溼熱患者的區別是,舌苔雖然厚膩但不黃;也有口乾口苦,但卻不喜歡喝水。最主要、最有代表性的是,他們有明顯的身體困重感,每天都覺得很累,好像揹著很重的東西。溼濁患者,胃口一般都比較差,嚴重者還有口中發黏的感覺,大便也是偏爛的。治療方面,可選用胃苓湯、藿樸夏苓湯等。中成藥方面,可用利溼散、健脾祛溼沖劑等。

  溼濁患者千萬不能用治療溼熱的藥物,否則會損傷脾胃,使溼濁更難祛除。

  二)鬱

  鬱就是肝氣鬱結,也就是平時所講的不開心。中醫認為:“肝主疏洩,為風木之髒,其性剛暴,喜條達而惡抑鬱。”所以,肝炎病毒侵犯肝臟,首先會抑制肝氣的疏洩。此類患者,飲食調理的作用不大,關鍵還是要解決如何客觀看待乙肝治療的問題。

  三)虛

  一般說來,虛證多見於久病、得不到很好治療的患者;也有一部分是先天不足引起的。中醫認為,肝屬木,脾屬土,肝病會損傷脾胃功能,而脾胃功能不好,營養吸收不良,反過來自然就會影響肝臟。——補益脾胃。脾胃虛弱的患者常表現為沒有胃口、精神疲倦。他們跟溼濁患者的臨床表現有點相似,但脾虛患者的主要感覺是虛弱,沒有困重。而且最關鍵的一點是,這類患者的舌苔一般都不厚膩。治療方面,四君子湯或香砂六君子湯是比較好的選擇。中成藥方面,香砂六君子丸、補中益氣丸也是不錯的。平時用黨蔘、黃芪、白朮、大棗等藥物煲湯或煮粥,也可以起到飲食調理的作用。

  1.尿液測試

  急性黃疸型肝炎病人在黃疸出現前,尿膽紅素及尿膽原,陽性。

  2.肝功能測試

  (1)血象:

  白細胞總數稍低於正常水平,分類計數中性粒細胞可減少,淋巴細胞相對增多。

  (2)血清膽紅素:

  黃疸期血清膽紅素升高,按逐日升高的趨勢,多在1~2周內達高峰。

  (3)血清酶測定:

  黃疸出現之前就開始逐漸上升,病極期達峰值,急性肝炎可有極高的酶活性,恢復期隨血清膽紅素緩慢下降。慢性肝炎時ALT可反覆波動,重型肝炎在膽紅素急劇上升時ALT反而下降,稱為“酶疸分離”,說明病重。

  AST大部分(約4/5)存在於細胞線粒體(ASTm)、剩下的在細胞液(ASTs)中,線粒體損傷時,血清AST明顯升高,反映肝細胞病變的嚴重性。病毒性肝炎尤其是急性病例,ALT值高於AST值。慢性病毒性肝炎病變持續活動時ALT/AST比例接近1;肝硬化時AST增高常較ALT顯著。ALT、AST除在病毒性肝炎活動期會增多外,同樣會在其他肝臟疾病見升高(如肝癌、毒物、藥物或酒精性肝損害等、膽道疾患、胰腺炎、心肌病變、心力衰竭等),應注意鑑別。

  這幾項在急慢性肝損害時都可有改變,但靈敏度及改變幅度均遠不及轉氨酶。酗酒也可引起r-GT增高。慢性肝炎在排除膽道疾病後,r-GT增高表示病變仍活動,肝衰竭時肝細胞微粒體嚴重損壞,r-GT合成減少,血r-GT也下降。

  在肝內外膽管梗阻、肝佔位性病變時可明顯升高。r-GT在膽汁淤積和肝細胞損害時可增高,可用其來鑑別ALP增高是否與肝膽疾病相關。

  (4)蛋白代謝功能試驗:

  低Alb血癥和高球蛋白血癥是診斷肝硬化的特徵性血清學指標。低白蛋白血癥是肝臟疾病的一個重要指標,其降低程度取決於肝病的重度和病期。血清前Alb因其半衰期僅1.9天,故在肝實質損害時,變化更為敏感,下降幅度與肝細胞損害程度相一致,其變化機制與Alb相似。

  在急性病毒性肝炎、慢性肝炎和肝硬化(活動性)時可有短期低、中度升高,AFP的增高標誌肝細胞的再生活躍,在有廣泛肝細胞壞死的病人中,AFP增高可能預後較好。病人出現極高的血清AFP水平,以肝細胞性肝癌可能性最大。

  重型肝炎肝衰竭時不能將氨合成為尿素排洩;肝硬化門-體側支迴圈良好病人血氨均可增高。氨抑制腦血流、糖代謝及能量供應,並且直接作用於神經元膜。氨中毒是肝性昏迷的主要原因之一,但血氨水平與腦病的發生和重度也可不一致。血漿氨基酸譜分析對肝性腦病的診斷及預後有重要意義,重型肝炎和肝硬化病人的支鏈氨基酸接近正常或減少,芳香族氨基酸明顯升高,致使支/芳比值下降(正常3.0~3.5),肝性腦病時甚至可倒置。

  (5)凝血酶原時間(PT)及活動度(PTA):

  PT延長程度標誌著肝細胞壞死和肝功能衰竭的程度,因為肝病時相關凝血因子合成減少,可引起PT延長,且其相關凝血因子半壽期很短,如Ⅶ(4~6h)、Ⅹ(48~60h)、Ⅱ(72~96h),因而能較迅速反映肝衰竭情況。重型肝炎PTA多在40%以下,PTA降至20%以下,常常預示預後不良。注意:PT延長也可見於先天性凝血因子缺陷者,瀰漫性血管內凝血時及維生素K缺乏者等情況,需加以鑑別。

  (6)脂質代謝有關試驗:

  血清總膽固醇(TC)在重型肝炎時明顯降低,有人認為TC<2.6mmol/L時預後甚差。在淤膽型肝炎及肝外阻塞時TC可明顯增高。血清三醯甘油(TG)在肝細胞損傷和肝內外阻塞性黃疸時可增高。

  (7)肝纖維化診斷:

  慢性肝病時細胞外基質(ECM)的形成與基質的降解失衡,致ECM過度沉積而形成纖維化。檢測血清中的基質成分、其降解產物和參與代謝的酶,可作為診斷肝纖維化的血清標誌物。

  3.HBV病毒標誌物的檢測

  (1)HBsAg與抗-HBs:

  HBsAg陽性是HBV感染的標誌之一,並不能反映病毒複製、傳染性及預後。HBsAg是急性HBV感染較早出現的抗原,一般持續2~6個月轉陰。HBV感染者血清轉氨酶升高前2~8周,血清中即可檢出HBsAg。慢性肝炎、肝炎肝硬化以及HBsAg攜帶者血清中均可呈現陽性反應並持續半年以上。

  抗-HBs反映機體對HBV具有保護性免疫力,出現於HBV感染恢復好轉期或接種乙肝疫苗後,是中和抗體。抗-HBs的效價與保護能力呈平行關係,滴度低於1萬U/L時,不能防止HBV再感染。少數患者受染後早期出現抗-HBs與HBsAg形成的免疫複合物,引起皮疹、關節炎、腎炎等。HBsAg陽性的患者,血清中可能檢測不出抗-HBs。慢性HBV攜帶者難以產生抗-HBs,是由於免疫耐受,B細胞形成抗體能力缺陷。重型肝炎可產生高滴度的抗-HBs,因為機體的免疫反應亢進。另外,用合成肽分析已證實HBV前S1是吸附於靶細胞的配體,前S2在吸附中起輔助作用。HBV對末梢血單核細胞的吸附主要涉及前S2。前S1和前S2抗體見於乙型肝炎急性期和恢復早期,表示病毒正在或已被清除,預後好。在HBsAg攜帶者及慢性乙型肝炎患者血清中均查不到前S抗體,前S抗體遲遲不出現,意味預後較差。前S1和前S2的主要臨床意義是:病毒複製的指標;對藥物療效評價的參考指標之一。

  (2)HBeAg與抗-HBe:

  急、慢性肝炎和無症狀攜帶者的血清HBeAg陽性。應注意:HBeAg與HBVDNA、DNA聚合酶活性及Dane顆粒密切相關,為病毒血症的標誌,表明患者具有傳染性。自HBV感染潛伏期的早期至臨床症狀出現10周,在血清中可以測到。以後逐漸減弱至消失。急性乙型肝炎發病後3~4個月後HBeAg轉陰表示預後良好。HBeAg持續陽性提示肝臟炎症向慢性發展。

  抗-HBe出現於HBeAg消失後,抗-HBe陽性表明傳染性減弱或消失,但在部分慢性乙肝患者或攜帶者中,雖抗-HBe陽性,血迴圈中仍可檢出HBVDNA,表明抗-HBe陽性並不一定無傳染性。慢性肝炎、肝硬化及肝癌患者抗-HBe檢出率依次增加,表明抗-HBe陽性並不一定預後良好。

  (3)HBcAg與抗-HBc:

  HBcAg是HBV的核心成分,含有病毒核酸。HBcAg陽性時表示病毒複製,有傳染性。由於迴圈中HBcAg外面包裹HBsAg,以及少量遊離的HBcAg可轉化為HBeAg或與抗-HBc結合成免疫複合物,因此用一般方法不能從患者血清中檢出HBcAg,而只有在肝細胞中才能檢出。隨著檢測技術的提高,當Dane顆粒經去垢劑處理後,HBcAg可以釋放出來。HBsAg高滴度、HBeAg與DNA聚合酶陽性者,HBcAg多為陽性。

  抗-HBc是乙肝病毒核心抗原的總抗體,感染HBV後最早出現的是IgM型核心抗體(抗-HBcIgM),高效價的抗-HBcIgM是HBV急性或近期感染的重要標誌,在慢性肝炎炎症活動期也常呈陽性反應。核心抗體不是中和抗體,抗-HBcIgG可持續多年,是既往受HBV感染的指標,檢測抗-HBc可提高HBV感染者的檢出率,有助於診斷及流行病學調查。

  (4)HBVDNA和DNA聚合酶:

  測定DNA聚合酶可以較靈敏地反映抗病毒藥物的療效。應用核酸雜交技術可直接檢測HBVDNA,如果HBsAg、HBeAg陰性而HBVDNA為陽性,即表示HBV在複製,病患具有傳染性。DNA聚合酶在病毒複製過程中起反轉錄酶作用,其活性越高,表示病毒複製活動越旺盛。

  綜上所述:HBv的現症感染,可根據下列任何一項指標陽性而確立:①血清HBsAg陽性;②血清HBVDNA或DNA多聚酶陽性;③血清IgM抗-HBc陽性;④肝內HBcAG和(或)HBsAg陽性,或HBVDNA陽性。肝超聲波檢查和心電圖有異常改變。

  併發症

  1、肝原性糖尿病

  臨床表現與Ⅱ型糖尿病相似,不同點為肝原性糖尿病空腹時胰島素明顯增高而C肽正常。服糖後胰島素明顯升高而C太峰值仍較正常稍低。是因為肝臟對胰島素滅活能力減低,促使胰島素升高;另外胰高糖素在肝臟滅活減少,加以肝細胞上胰島素受體減少,對胰島素產生抗力,因而雖胰島素升高而血糖仍高;同時C肽受肝臟影響少,故C肽不高,提示β細胞的分泌功能無明顯異常。

  2、脂肪肝

  機制尚不清,特點為一般情況良好,單項ALT輕、中度升高,血脂增高,B型超聲檢查可見脂肪肝波形,確診根據肝活檢病理檢查。

  3、肝硬化

  慢性肝炎發展為肝硬化,是肝纖維化的結果。發生機制尚未完全闡明。尚見於亞急性、慢性重型肝炎及隱匿起病的無症狀HBsAg攜帶者。

  4、肝癌

  HBV、HCV感染與之發病關係密切。以慢活肝、肝硬化發生肝癌者多見。也可見於慢性HBV感染未經肝硬化階段發展為肝癌。其發生機制目前認為與HBV-DNA整合有關,尤其是X基因整合。HBxAg反式啟用原癌基因起著重要作用。此外黃麴黴素等致癌物質有一定協同作用。

  5、乾性角膜炎、口腔乾燥

  乙肝的併發症還有乾性角膜炎、口腔乾燥及一種結締組織疾病,最常見者為類風溼性關節炎或全身性紅斑狼瘡,患者唾液腺或淚腺可腫大等情況;患者也可常有維生素D缺乏,並由此繼發鈣和磷的缺乏,導致骨軟化、骨胳疼痛,甚至骨折等。慢性肝炎、肝硬變、肝癌等常發生維生素A缺乏的情況。

  6、肝性腦病(肝昏迷)

  嚴重肝病導致代謝紊亂,以意識改變和昏迷為主要表現的中樞神經系統功能紊亂的綜合徵。

  7、肝腎綜合徵(HRS)

  重型肝炎晚期的嚴重併發症,重型肝炎時HRS的發生率約為30%~50%。

  8、出血

  重型肝炎常見而嚴重的併發症,是導致患者死亡的重要原因之一。

  繼發性感染

  1、肝衰竭:

  重型肝炎時免疫功能低下,若此時嚴重感染又可加重肝臟損害,導致肝衰竭。

  2、肺部感染:

  肺是常見的感染部位,注意革蘭陰性菌(如肺炎克雷伯菌、大腸桿菌等)、陽性菌(如肺炎球菌、流感桿菌等)或真菌等的感染。臨床症狀多不典型,發熱或不發熱,脈率與體溫不相吻合,只有半數病人出現咳嗽、咳痰及肺部囉音,常伴全身狀況惡化,如呼吸加快、缺氧徵象、黃疸加深、凝血酶原活動度下降。菌血症為末期嚴重併發症,病死率可達70%以上。

  3、原發性細菌性腹膜炎:

  病原菌大多由於腸道細菌的易位;門脈高壓使腸壁淤血、水腫,正常腸黏膜屏障功能減弱,腸壁通透性增高;腹水是細菌良好的培養基;加上患者全身抵抗力下降,肝臟庫普弗細胞功能衰竭,對細菌的吞噬過濾作用減退,因此這是重型肝炎時最常見的併發症之一。臨床症狀常不典型,可有發熱,多數為低熱,僅半數患者有腹部壓痛及反跳痛,便次增加、尿少、腹水增多。實驗室檢查可見末梢血白細胞數升高、核左移。腹水外觀可呈混濁、少數為膿性、血性,比重在1.010以上。黏蛋白定性(Rivalta)試驗陽性或陰性,腹水白細胞數≥30萬/L,中性白細胞≥0.25。腹水細菌培養陽性率有待提高。發生原發性腹膜炎後多使肝功進一步惡化。

  4、其他如腸道感染

  泌尿道感染及敗血症亦較常見。

  一管理傳染源

  對於乙型肝炎病人可不定隔離日期,對於住院病例,只要肝功穩定就可以出院,對恢復期HBsAg攜帶者應定期隨訪。對直接接觸入口食品的人員及保育人員,應每年定期作健康體檢,急性期患者痊癒後半年內持續正常,HBsAg轉陰者,可恢復原工作。慢性患者應調離直接接觸入口食品和保育工作。疑似病例未確診前,應暫停原工作。按國家規定要求,嚴格篩選獻血員。

  HBsAg攜帶者是指HBsAg陽性,無肝炎症狀體徵,各項肝功能檢查正常,經半年觀察無變化者。此類人員不應按現症肝炎病人處理,除不能獻血及從事直接接觸入口食品和保育工作外,可照常工作和學習,但要加強隨訪。攜帶者要注意個人衛生和行業衛生,防止自身唾液、血液和其他分泌物汙染周圍環境。所用食具、修面用具、牙刷、盥洗用具應與健康人分開。

  二切斷傳播途徑

  與不清楚是否攜帶乙肝病毒的人進行性行為前應採取安全預防措施。正確地使用避孕套,可以減低感染的機會。

  不用他人的有可能與血液及體液接觸的私人物品,如牙刷(刷牙出血)、剃刀及針筒。

  對紋身、紋眉、穿耳洞、鍼灸、脫痣等接觸血液的手術謹慎對待,尤其不應使用消毒不合格的儀器進行,儘量使用“用後即棄”(一次性)的器具。

  如工作需要與病者接觸,應實行一些安全措施。如會接觸大量病者的血液及體液,應戴上手套、面罩和保護外衣。也可用稀釋的家用漂白水(1份漂白水加49份水)消毒受血液染汙的物品。

  加強衛生教育和管理工作。防止醫源性傳播,確保一人一針一管一消毒,提倡一次性注射器,對帶血汙染物品徹底消毒處理。加強血液製品管理。

  三接種疫苗保護易感人群

  中國仍有1.2億乙肝帶菌者針對乙型肝炎可以種疫苗。兒童和青少年均應該免疫。如果家庭或伴侶中有人患有乙肝,應對其家人或伴侶等常接觸者接種疫苗。醫務人員、接受點滴的人、性交雜亂的人、濫用毒品的人也尤其應該免疫。為了防止生育時的感染在嬰兒出生後12小時後還可以接受乙型肝炎的疫苗。這個嬰兒免疫必須在一個月和半年後相繼重複才能達到完全免疫。

  注射有效對抗乙型肝炎的疫苗。免疫注射的程式包括三次疫苗注射,注射程式分別為0、1及6個月。按以上程式完成三次注射後應該再檢驗是否產生表面抗體,通常無須再接受加強劑注射。任何有條件的人,從新生兒(尤其是乙肝病毒攜帶者的後代)到成年人都應該注射乙肝疫苗。乙肝病毒攜帶者母親生產的嬰兒在產後48小時之內接注疫苗會使乙肝感染的可能性下降95%。

  疫苗加強針

  乙肝疫苗接種數年後,抗體會慢慢下降甚至陰性。世界衛生組織、美國疾病預防控制中心均認為不必定期加強,理由是隻要接種3劑後能產生抗體者,即使日後抗體下降,仍對乙肝病毒有免疫力,被病毒入侵亦不會引起慢性感染。但某些免疫力較低的病人,如慢性腎衰竭的病人,則應定期檢測及接種。 很多醫生不這樣認為,中國大陸醫生認為:當注射乙肝疫苗產生表面抗體之後,大概三到五年,需要再次檢查是否需要接受加強劑注射。在乙肝表面抗原呈陰性的前提下:

  乙肝表面抗體滴度大於10個單位,即陽性,暫不需要注射加強針;

  乙肝表面抗體滴度小於10個單位,為弱陽性,甚至到達3~4個單位時,則需要注射加強針;

  乙肝表面抗體滴度呈陰性時,則需要重新按照0-1-6(三次疫苗注射,注射程式分別為0、1及6個月)注射疫苗。

1.宜吃高蛋白食物 2.宜吃高維生素食物 3.宜吃高熱量易消化食物

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建議
雞 蛋 富含優質蛋白和人體必需的維生素,屬於高熱量食物 每日食用,炒食,煮食均可,切忌過多食用
雞腿菇 含有豐富的硒元素以及不飽和性的脂肪酸,具有很好的改善機體免疫功能的作用, 還可減少本病惡變的風險 每週兩次,炒食,適量食用
牛初乳 含有豐富的免疫球蛋白,能夠改善黏膜以及機體的免疫功能,從而促進炎症的消散。 500毫升直接食用。熱飲為佳,儘量不要空腹

1.避免油膩難消化食物 2.避免油炸、熏製、燒烤食物 3.避免高鹽高脂肪食物

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建議
蒜苗 具有辛辣刺激性,可造成血管黏膜的通透性增加,從而增加本病感染細菌的風險。 宜吃無辛辣刺激性的調味品
小麻椒 屬於特別油膩的食物,肥甘厚味,多食無益 儘量少的服用,屬於肥甘厚味
大肥肉 屬於特別油膩的食物,而且加工此種食物的油都屬於質量比較差的油 建議適當的少食用一些