本文主題:神經纖維瘤病專題 -- 神經纖維瘤病的原因 神經纖維瘤病的治療方案

神經纖維瘤病

  神經纖維瘤病(neurofibromatosis,NF)系發生於神經主幹或末梢神經軸索鞘神經膜細胞及神經束膜細胞的良性腫瘤,是一種常染色體顯性遺傳性疾病。

  (一)發病原因

  NF是基因缺陷使神經嵴細胞發育異常導致多系統損害,可歸類於神經皮膚綜合徵,根據臨床表現和基因定位,分為神經纖維瘤病Ⅰ型(NFⅠ)和Ⅱ型(NFⅡ)。NFⅠ主要特徵為皮膚牛奶咖啡斑和周圍神經多發性神經纖維瘤,外顯率高,基因位於染色體 17q11.2。NFⅡ又稱中樞神經纖維瘤或雙側聽神經瘤病,基因位於染色體22q。本病為常染色體顯性遺傳疾病,患者子女中約半數可發病。NF的發生可能由於基因突變,使具有生長調節的基因功能喪失,從而使該細胞失去控制而增生為腫瘤。是生長在神經幹處的以纖維細胞為主的良性腫瘤。NFⅠ基因組跨度 350Kb,cDNA長11Kb,含59個外顯子,編碼2818個氨基酸,組成327kD的神經纖維素蛋白(neutofibronin),分佈在神經元。除5型NF可能為後合子體細胞突變(post-zygotic somatic mutation)外,約50%病例代表新的基因突變。NFⅠ基因是一腫瘤抑制基因,發生易位、缺失、重排或點突變時腫瘤抑制功能喪失而致病。1型NF的基因在染色體17q11.2的中心周圍區,該基因編碼的神經纖維瘤素 (neurofibromin)是一種由ras蛋白轉變來的蛋白,具有生長調節機能。2型NF的基因位於染色體22q11-q13的長臂上,其基因編碼的神經鞘瘤素(schwannomin)是一種將肌動蛋白支架(aclincytoskeleton)連線到細胞表面的糖蛋白,亦起著生長調節的作用。NF Ⅱ基因缺失突變引起Schwann細胞瘤和腦膜瘤。

  (二)發病機制

  本病的發病機制未明,可能是神經嵴發育異常。晚近認為與神經生長因子生成過多或活性過高,促使神經纖維異常增殖,導致腫瘤生長有關。主要病理特點是外胚層神經組織發育不良、過度增生和腫瘤形成。NFⅠ神經纖維瘤好發於周圍神經遠端、脊神經根,尤其馬尾;腦神經多見於聽神經、視神經和三叉神經。脊髓內腫瘤包括室管膜瘤和星型膠質細胞瘤,顱內腫瘤最常見為腦膠質細胞瘤,腫瘤大小不等,成梭性細胞排列,細胞核似柵欄狀。

  1.大體所見 神經纖維瘤並不都與大神經幹相連繫,亦可起於很小的無髓纖維。有疏鬆透亮薄包膜,其外無或有輕反應區。在侵襲性纖維瘤病可浸潤周圍正常組織,鈍性剝離很難達到囊外邊緣囊塊切除。如腫瘤連於主要神經幹上,常侵及神經組織,在囊外分離時,可見神經纖維進入及穿出腫瘤,而不像神經鞘瘤,不侵及神經纖維,不損傷神經很難整塊切除。大腫瘤多為Ⅲ期病變,瘤內退變成囊腔含有黃色液體者亦常見。神經纖維瘤無包膜,但界限較清楚。位於真皮和皮下組織內,瘤體主要由神經膜細胞和神經鞘細胞組成,並可見很多增生的神經軸索和豐富的小血管。其中的纖維組織較細,排列緊密,輕度捲曲而成波浪狀(如圖1所示)。有時可見纖維發生黏液變性。牛奶咖啡色斑中表皮基底細胞層黑色素增多,可見巨大的色素顆粒。

  2.鏡下形態 電鏡檢查表明這些腫瘤是由成纖維細胞或周圍神經的神經膜細胞增生而形成的。主要表現是疏鬆的梭形細胞產生細纖維狀嗜伊紅基質,呈起伏的波浪狀,有規律性,有吞噬細胞,含有脂質及含鐵血黃素;亦有Verocay小體、血管增生、成熟脂肪、成熟纖維結節等,稱為混合型神經纖維瘤。NFⅡ多見雙側聽神經瘤和多發性腦膜瘤,瘤細胞排列鬆散,常見巨核細胞。

  組織病理檢查可見兩類病理(圖2)改變。

  (1)皮膚神經纖維瘤:腫瘤無包膜,由神經衣細胞和神經鞘細胞構成,神經衣細胞為未成熟的膠原纖維束,束內原纖維較細,有些纖維間有黏液。神經鞘細胞呈細長菱形或略彎曲呈波形,胞界不清,胞質呈淡嗜伊紅性,兩端有明顯的長短不一的絲狀突;胞核常深染,大都與膠原纖維束疏鬆平行排列呈波形或渦紋狀。

  (2)皮下叢狀神經纖維瘤:侵犯周圍大神經,並見不規則形神經束。增生的神經鞘細胞和膠原纖維組成彎曲的條索,周圍為黏液樣無定形間質。

  免疫組化神經纖維瘤根據其主要細胞型別而有不同的抗原表達。S-100蛋白及4型膠原對神經鞘細胞呈陽性表達,表皮膜抗原對神經衣細胞呈陽性表達,vimentin對成纖維細胞和神經鞘細胞呈陽性表達,神經絲和髓磷脂鹼性蛋白對軸突和髓磷脂鞘呈陽性表達。

  此外,本病還可有腦膜膨出、脊髓空洞症、和先天性畸形等病變。有些病人尚有神經系統以外的病損,如代謝性骨病引起骨質增生、顱孔閉塞、因正常骨質被成纖維細胞和纖維細胞所取代而使骨質稀疏、囊腫形成;以及先天性脊柱異常、骨囊腫、脛骨假關節形成;也可有某一肢體及半側舌或面部的肥大、脊柱側彎等。還有報告大腦皮質組織學異常、灰質異位島區和侷限性神經膠質增生等,這可能是產生智力遲鈍的原因。

  腫瘤通常為良性,且生長緩慢。大約3%~4%可發生惡變,尤其大型叢狀神經瘤更有惡變可能。惡變多為周圍性腫瘤,中樞的腫瘤極少有惡變。皮膚纖維瘤和纖維軟瘤系由纖維組織增生所形成。多位於真皮或皮下組織,無細胞膜,皮膚色素斑由表皮基底細胞層內黑色素沉積所致。

  神經纖維瘤病(neurofibromatosis,NF)系發生於神經主幹或末梢神經軸索鞘神經膜細胞及神經束膜細胞的良性腫瘤,是一種常染色體顯性遺傳性疾病。

  1.血管瘤 有壓縮性、色紅或黯黑。

  2.淋巴管瘤 表面常有透明小顆粒突出,且都無皮膚黑色素沉著。

  3.色素斑病 僅發生在皮膚上,無皮下結節及皮下組織增生。

  4.黏液瘤 組織病理上無神經軸及膠原纖維束。

  5.黏液樣型脂肪瘤 病理上可見不同發育階段的脂肪母細胞,核感染,可有瘤鉅細胞。無波紋核的長梭形細胞、無神經軸索及膠原纖維束。

  6.豬絛蟲 非典型病例,其發現為皮下多發散在分佈的小結者,須和豬絛蟲囊蚴皮下結節相鑑別。

  7.瀰漫分佈體積較大者,需與海綿狀血管瘤、淋巴瘤、神經鞘瘤、象皮腫等鑑別。這些病變的表面皮膚都較正常,膚色除海綿狀血管瘤可能存在淡藍色的斑塊外均無明顯變化,而神經纖維瘤的表面皮膚經常有色素沉著而增深。

  8.下肢的神經纖維瘤偶與橡皮腿相混淆,也應於鑑別。

  (一)治療

  目前無特效治療。手術切除是治療本病唯一有效的療法, 部分患者可用放療,癲癇發作者可用抗癇藥治療。其餘措施則主要是對症治療。

  1.手術切除術 手術切除為惟一的治療方法,手術切除目的是減輕症狀,縮小腫瘤體積。聽神經瘤、視神經瘤等顱內及椎管內腫瘤可手術治療。囊內整塊切除不像神經鞘瘤那麼容易,因其包膜不清楚,且很易復發,囊外邊緣切除則複發率較低,而廣泛切除則是肯定治療且複發率很低。在未長在大神經幹上者,可廣泛或邊緣切除,長在大神經幹上者,如此切除,將損傷神經帶來病廢,對此情況仍做囊內切除,雖可出現復發並累及神經,且再行囊內切除就很困難了。一般不做放療,因可損傷神經。

  小而侷限者,應一次性完全切除。大而廣泛或多發性者通常難以徹底切除,不能根治,可考慮分期切除。首先對有損外觀,或妨礙功能,或疑有惡變的部位進行選擇性切除。分期切除時應估計切除量的多少。若切除過多,縫合後創緣過緊,可導致創緣壞死、創口裂開等併發症。大部分腫瘤切除可造成軟組織缺損,應結合應用顯微外科技術進行大塊肌皮瓣移植進行修復。

  2.皮瓣移植術 即有蒂皮瓣移植,要求皮瓣帶有1~2個血管(包括動、靜脈)的蒂,以保證皮瓣成活。皮瓣移植有扁平皮瓣移植和管狀皮瓣(皮管)移植兩類,後者主要應用於外科整形,此處不予介紹。

  (1)扁平皮瓣的製作:扁平皮瓣又稱單純皮瓣或開放皮瓣,此種皮瓣以扁平的形式進行移植,常只需1個蒂,有時亦可有兩個蒂。皮瓣的長、寬比例一般不超過 1.5∶1,但在血運較豐富的頭面部,長寬比例可達3~4∶1。在血運較差的小腿部位,長寬比例只能是1∶1,否則就有可能發生血運障礙,影響皮瓣成活。皮瓣的大小可根據血管的走向來設計,蒂部應指向血管的近心端,供皮區創面可直接縫合,或用中厚皮片移植來修復。

  (2)皮瓣移植法:

  ①區域性旋轉法:是利用缺損周邊的部分正常皮膚組織做成皮瓣,將皮瓣區域性旋轉一定角度轉移至缺損處使創面修復。設計旋轉皮瓣要求長徑比創面長徑大,避免移植過緊,縫合後張力過大使切口裂開,同時對皮瓣血運有影響。皮瓣旋轉後,常在蒂部近缺損側,因旋轉角度大小不同,出現輕重不等的皺襞。角度越大越明顯。但此皺襞不可馬上切除,否則會因皮瓣蒂部變窄而導致血運障礙發生壞死。皮瓣移植後的供皮區有的可直接縫合,有的則需移植皮片來修復。

  ②區域性推進法:利用皮膚的延伸性,在創面周圍的皮膚上形成皮瓣,並將皮瓣向創面做垂直方向推進,以使創面修復。供皮區創面可用“V”形切開的兩側緣稍做分離後拉攏,做“Y”形縫合。也可用“Y”形切開,“V”形縫合來修復創面。

  ③區域性側移法:在不能直接縫合的較寬創面外方適當距離的部位做減張切口,由切口向創面做皮下分離,形成雙蒂扁平皮瓣,以此側移修復創面。常用於修復小腿脛前區縱向梭形皮膚缺損和有骨組織裸露的創面,皮瓣的長度與寬度之間比一般以1.5∶1為宜,供皮區創面移植中厚皮片修復。

  ④遠位轉移法:皮瓣的供皮區位於缺損區的遠隔部位,如小腿脛前區創面,可利用對側小腿皮瓣修復。手指創面可用對側胸壁皮瓣修復。

  3.注意事項

  (1)神經纖維瘤的病人有時對手術的耐受性較差,應加註意。

  (2)肢體上巨大的腫瘤可經常發生破潰,導致感染化膿,成為最後截肢的適應證。

  (3)皮瓣移植術後要妥善包紮固定,儘量使受區組織少變形活動,以保證移植的皮瓣與創面緊密貼附。

  4.中醫治療 中醫治則:法宜中和氣血,通經活絡,軟堅內消。

  方藥:丹蔘15g、雞血藤30g、赤芍15g、紅花15g、厚朴10g、化橘紅10g、白芥子10g、橘絡10g、全絲瓜10g、白殭蠶10g、土貝母10g。

  (二)預後

  預後良好,較少發生惡變者,伴發顱內腦膜瘤和神經膠質瘤、周圍神經肉瘤和其他惡性腫瘤者預後不良。本病一般發展緩慢,但青春期或妊娠期可加速發展,惡變發生率約為7%。伴發顱內腦膜瘤和神經膠質瘤、周圍神經肉瘤和其他惡性腫瘤者預後不良。

  1.染色體檢查 常染色體17q、22q異常。基因分析可確定NFⅠ和NFⅡ突變型別。

  2.免疫組化 神經纖維瘤根據其主要細胞型別而有不同的抗原表達。S-100蛋白及4型膠原對神經鞘細胞呈陽性表達,表皮膜抗原對神經衣細胞呈陽性表達,vimentin對成纖維細胞和神經鞘細胞呈陽性表達,神經絲和髓磷脂鹼性蛋白對軸突和髓磷脂鞘呈陽性表達。

  1.X線攝片 可助於瞭解骨骼受累情況。X線平片可見各種骨骼畸形。骨內的神經纖維瘤在X線片上可顯現長的條紋形態,但X線檢查經常無陽性發現。

  2.椎管造影、CT及MRI等檢查 可發現中樞神經系統腫瘤。CT有助於瞭解中樞神經受累情況。良性神經纖維瘤為活躍的Ⅱ期病變,核素掃描無吸收增加,如壓迫骨則有中等增加。動脈造影可見輕的新生血管反應,在晚靜脈期可見腫瘤內有無血管區。大血管移位表示腫瘤起源於血管神經束部位壓迫所致。

  3.腦幹聽覺誘發電位對聽神經瘤有較大診斷價值。

  隨病情發展,出現的症狀體徵多樣,可以是本病表現,也可以看作併發症。

  1.骨折或脫位 腫瘤侵及骨骼系統時,可引起骨折、脫位、脊柱畸形,可併發脊柱側凸,先天性脛骨假關節和先天性鎖骨假關節。腫瘤壓迫腓總神經時可致足下垂。

  2.癲癇 腫瘤侵及中樞系統時,可有癲癇樣發作,應注意防止外傷。

  3.神經纖維瘤有時可自行破潰出血,也可發生腫瘤內部的大出血,嚴重時可引起休克。

  4.肢體上巨大的腫瘤可經常發生破潰,導致感染化膿,甚至截肢。

  5.肺損害 少數患者可發生瀰漫性間質性肺炎。

  6.惡性腫瘤 皮膚神經纖維瘤偶可發展為神經纖維肉瘤和惡性神經鞘瘤。並有報道伴發wilm腫瘤、橫紋肌腫瘤及慢性骨髓性白血病者。

  1、神經纖維瘤是常染色體顯性疾病,其子女是50%可能發病,故應考慮絕育。

  2、有家族遺傳病史的人們應注意進行自我監測。如發現腫物短期迅速增大,可能有惡變。要及時去有條件的醫院診治。

  3、出現嚴重合並症如顱內腫瘤、胃腸受累引起出血和腸梗阻或腹膜後巨大神經纖維瘤引起內臟受重壓等,需要手術時,必須和醫生合作。

  4、進行遺傳諮詢。預防措施包括避免近親結婚、攜帶者基因檢測及產前診斷和選擇性人工流產等,防止患兒出生。

1.宜吃膠原蛋白質含量高的食物; 2.宜吃鈣質含量豐富的食物; 3.宜吃纖維素含量高的食物。

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建議
醃醬菜 含有豐富的纖維素,可促進胃腸道的排空,減少腸道內的毒性物質對神經纖維瘤的刺激。 100g與雞蛋同炒食用。
雞蛋羹 含有豐富的蛋白質,且質地柔軟,容易被消化吸收,有利於緩解本病所致的皮膚結節性改變的臨床症狀。 3個調製成芙蓉蛋食用。
魚腥草 具有增加組織免疫力的作用,可促進機體炎症的消散,有利於本病合併細菌性感染性疾病的治療。 100g涼拌食用。

1.忌吃亞硝酸鹽含量高的食物; 2.忌吃厚味的不容易消化的食物; 3.忌吃辛辣刺激性的食物。

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建議
辣椒 屬於辛辣刺激性的食物,可刺激神經感染引起末梢神經性炎症的發生。故儘量吃寒涼或者平和的食物。 宜吃西紅柿、蘿蔔。
蒜苗 屬於溫熱的食物,和蒜的性狀是一樣的,不利於感染性疾病的食用。 必要的時候可炒熟以後少許的攝入。
鹹菜 含有豐富的亞硝酸鹽,有增加消化性腫瘤的發生機率,對機體的免疫功能是一種不良性的抑制影響。 宜吃新鮮的蔬菜。