本文主題:小兒先天性卵巢發育不全專題 -- 小兒先天性卵巢發育不全的原因 小兒先天性卵巢發育不全的治療方案

小兒先天性卵巢發育不全

  先天性卵巢發育不全又稱Turner綜合徵(Turners syndrome),是最常見的性染色體病(sex chromosome disease),也是人類惟一能在出生後存活的染色體完全單體的遺傳性疾病。該綜合徵的主要特徵為女性外表,在青春期不發育,原發性閉經、身材矮小、頸蹼、肘外翻等,其性腺呈纖維條索狀。

  (一)發病原因

  本病徵染色體核型為45,XO,缺少一個性染色體,另外,還有各種組合的嵌合體,在嵌合體中以XX/XO出現率為最高,染色體屬於嵌合體者少見流產,較易成活,症狀亦較輕,有認為在XO/XX型中,XO細胞比例越高,性染色質的百分比例越低,畸形相對地較多,相反,XX細胞比例較高時,性染色質百分比亦高,畸形也相對較少。其發生是由於減數分裂時,卵子或精子的性染色體不分離,使一個無性染色體的卵子與一個帶X染色體的精子結合,或由一個帶X染色體的卵子與一個無性染色體的精子結合而成,絕大多數有這類異常的胎兒常發生自然流產,活產的遠較睪丸發育不全症為少。

  (二)發病機制

  先天性卵巢發育不全是由於細胞內X染色體缺失或結構發生改變所致。有關X單體染色體的遺傳基礎還不清楚,目前已排除遺傳印跡的可能性,認為可能的機制為:①親代生殖細胞的減數分裂發生不分離;②合子卵裂中姐妹染色單體不分離;③在有絲分裂過程中X染色體的部分丟失。

  由於在胚胎髮育早期,女性2條X染色體之一就已失活而不轉錄,因此僅有1條X染色體在人體的發育中起積極作用。由此看來,Turner綜合徵表型並非由X單體所致,可能涉及某些至今尚未明確的Turner綜合徵相關基因的缺陷。這種推測的理論依據有:

  1.早期表達學說 在胚胎髮育早期及X染色體失活之前,涉及人體細胞發育的X連鎖基因可能即已表達,並呈雙倍劑量的基因表達。

  2.不完全失活學說 失活X染色體上的X連鎖基因似乎並未完全失活,可能存在不完全失活區域,由於該區域的基因表達是造成先天性卵巢發育不全臨床表型的關鍵因素,因此提示先天性卵巢發育不全相關基因很可能位於該區域內。有關Y染色體的研究結果表明,由於部分先天性卵巢發育不全患者伴有Y染色體著絲粒衍生物,因此人們認為性別決定基因和先天性卵巢發育不全相關基因在遺傳學上是兩個完全獨立的基因控制位點。研究還發現,部分患者中存在涉及先天性卵巢發育不全相關的Y染色體基因(RPS4Y)與X染色體基因(RPS4X)連鎖,並能編碼一種40S的蛋白異構體,提示該連鎖基因可能是先天性卵巢發育不全的候選基因。

  總之,目前先天性卵巢發育不全致病機制正在向分子遺傳學方向深入研究。

  先天性卵巢發育不全又稱Turner綜合徵(Turners syndrome),是最常見的性染色體病(sex chromosome disease),也是人類惟一能在出生後存活的染色體完全單體的遺傳性疾病。該綜合徵的主要特徵為女性外表,在青春期不發育,原發性閉經、身材矮小、頸蹼、肘外翻等,其性腺呈纖維條索狀。

  在鑑別診斷時應考慮下列疾病:

  1.垂體性侏儒症(pituitary dwarfism) 患者多無畸形,其生長激素分泌不足,部分病人還出現促甲狀腺激素、促腎上腺皮質激素不足。

  2.青春期發育延緩 雖青春期較正常兒延緩數年,但最後可達到發育正常水平,其內分泌功能亦正常,無血TSH、LH升高。

  3.出生低體重兒 以足月出生,但體重明顯低於正常兒以及體格發育始終低於正常為其特徵。其生長激素及骨齡接近正常。有時伴有一些先天畸形,構成各種綜合徵,但無頸短、後髮際低及肘外翻等Turner綜合徵的表現。

  4.Noonan綜合徵 臨床表現與先天性卵巢發育不全相似,智慧發育遲緩者較多,部分病人合併心血管畸形,其中以肺動脈狹窄及房間隔缺損最常見,其核型為正常男性或者女性。

  藥物治療

  在青春期可用雌激素進行替代療法,在年齡達到12~14歲時開始服用。開始每天給予6。25~12。5μg,至有較滿意的乳房和陰毛髮育後(一般在6~24個月後)增加孕激素製劑聯合應用。人工週期的用法為每天服用25μg的炔雌醇,連續服用22天,需要注意的是,在第12天以後每天新增4mg甲羥孕酮(安宮黃體酮)10天,然後與雌激素一起停服,使患者產生撤退性出血。停藥5天后重複以上迴圈。

  甲羥孕酮(安宮黃體酮):患血栓性靜脈炎、血栓栓塞性疾病、嚴重肝功能不全、高鈣血癥、過期流產、子宮出血、妊娠或對本品過敏的病人禁用。

  患者也可先採用妊馬雌酮(premarin)進行替代治療,每片結合雌激素(倍美力)含妊馬雌酮(conjugatedestrogens)0。625mg,用0。5~1片維持1~2年,然後口服結合雌激素/甲羥孕酮+結合雌激素(倍美盈)進行人工週期調節,該製劑第1~14片含結合雌激素0。625mg,第15~28片結合雌激素0。625mg加甲羥孕酮5mg,每天按順序服用1片。

  妊馬雌酮:可有噁心、嘔吐、乳房脹等。肝功能不全者慎用。

  極少數嵌合型患者可能有生育能力,但其流產或者死胎率極高,30%後代患有染色體畸變。

  近年重組人生長激素在先天性卵巢發育不全的應用證實可以使患兒身長明顯增高。在青春發育前開始每晚臨睡前皮下注射0。1~0。15U/kg。可選擇在上臂、大腿前側和腹壁臍周等部位注射。開始治療年齡越小,效果越好。

  人生長激素的效果非常明顯,但價格比較昂貴,除此以外,人生長激素也有一些禁忌症:

  (1)惡性腫瘤進展期症狀者禁用;

  (2)嚴重全身感染等危重病人在機體急性休克期內禁用;

  (3)孕婦及哺乳期女性禁用;

  (4)腕管綜合症、巨人症(肢端肥大症)等禁用。

  1.外周血細胞染色體核型分析 用外周血淋巴細胞培養技術和染色體標本製作方法可對染色體進行核型分析,其異常核型包括:

  (1)單體型:45,XO是最多見的一種,約佔60%。這種核型的個體絕大部分在妊娠早期自然流產,其餘存活的個體具有典型的臨床症狀。

  (2)嵌合型:核型為45,XO/46,XX,約佔該病的25%。細胞型別以46,XX為主的個體臨床症狀較輕,約20%的患者可有月經來潮,部分有生育能力。若患者以45,XO細胞為主,其表型與單體型相似。

  (3)X染色體結構畸變:46,Xdel(Xq)或者46,Xdel(Xp),即1條X染色體長臂或短臂缺失,同時伴有X染色體易位等。

  2.羊水細胞染色體檢查 於孕中期對高風險孕婦作羊膜腔穿刺,羊水細胞經培養後作胎兒染色體核型分析,所見核型如外周血淋巴細胞核型。

  3.熒光原位雜交 採用熒游標記的X染色體探針(DXZ1)與靶細胞進行雜交,其特異性雜交部位為X染色體著絲粒附近的Xq13.2區域,Turner綜合徵患者的細胞中可見FISH雜交訊號消失或減弱。

  4.血促性腺激素 FSH、LH明顯升高,E2降低,提示卵巢功能衰竭。

  腹部盆腔B超顯示子宮、卵巢發育不良,嚴重者呈纖維條索狀。超聲心動圖檢查查出有併發主動脈瓣二葉型,但無狹窄的心臟疾病,影像學檢查可發現腎臟畸形。

  身高、體重落後,可伴有心臟畸形、腎臟畸形等

       心臟病症狀:  心悸,心動過速,勞累後胸痛,胸痛伴胸悶、心悸,心臟雜音,肩部或肩胛區...

       先天性心臟病症狀:  動脈導管未閉,房間隔缺損,呼吸困難,室間隔缺損,暈厥,紫紺。

       腎臟畸形 腎臟可以發生多種多樣的畸形,畸形的腎臟對其他器官可以產生壓迫,腎臟本身則可以發生感染、出血、結石,也可導致腎實質性或腎血管性高血壓,嚴重的腎實質減少,則發生腎衰竭。

  先天性卵巢發育不全是性染色體病,病因仍不清楚,參照遺傳病的有關預防措施:

  1。禁止近親結婚。

  2。婚前檢查以期發現不應結婚的遺傳病或其他疾病。

  3。攜帶者的檢出 通過群體普查,家系調查及系譜分析,實驗室檢查等手段確定是否為遺傳病,並確定遺傳方式等。

  4。遺傳諮詢

  (1)遺傳諮詢物件:

  ①確診為遺傳性疾病的患者及其親屬。

  ②連續發生原因不明疾病的家庭。

  ③先天性原發性智慧低下,懷疑與遺傳有關者。

  ④平衡易位染色體或致病基因的攜帶者。

  ⑤原因不明反覆流產的婦女。

  ⑥性發育異常者。

  ⑦具有遺傳性疾病家族史而擬結婚與生育者。

  (2)遺傳諮詢的主要目標:

  ①對患者本人:

  A。確定疾病的診斷,發病原因,遺傳方式,治療及預後,並進一步分析患者的致病基因或染色體異常是新突變引起的還是上代遺傳的。

  B。減輕患者身體和精神上的痛苦及不安心理。

  C。對於未發病的患者給予及早注意,並給予必要的處理。

  ②對於雙親及親屬:

  A。檢出家族中攜帶者及隱性病例。

  B。判斷家庭某一成員的發病風險。

  C。對有生育遺傳病子女風險的夫婦,幫助他們科學地,並根據計劃生育的規定,考慮生育計劃。

  (3)小兒疾病的遺傳估計:

  ①對小兒所患疾病既要區別是宮內環境因素,分娩損傷及缺氧缺血致病還是遺傳因素致病,因此要了解患兒雙親的有關病史(如服用藥物,工作性質等等),母親的妊娠史,患兒出生史等以除外各種理化,生物因素對胚胎及胎兒的損害。

  ②詢問家族史及分析家譜是遺傳諮詢的基本方法之一。

  ③根據臨床表現,結合有關實驗室檢查,做出明確的診斷,如為染色體異常性疾病必須結合核型分析才可確定。

  (4)明確各遺傳病的遺傳特點:對於指導生育具有重大意義。

  5。產前診斷 產前診斷或宮內診斷,是預防性優生學的一項重要措施,所用產前診斷技術有:

  ①羊水細胞培養及有關生化檢查(羊膜穿刺時間以妊娠16~20周為宜);

  ②孕婦血及羊水甲胎蛋白測定;

  ③超聲波顯像(妊娠4個月左右即可應用);

  ④X線檢查(妊娠5個月後),對診斷胎兒骨骼畸形有利;

  ⑤絨毛細胞的性染色質測定(受孕40~70天時),預測胎兒性別,以幫助對X連鎖遺傳病的診斷;

  ⑥應用基因連鎖分析;

  ⑦胎兒鏡檢查。

  通過以上技術的應用,防止患有嚴重遺傳病和先天性畸形胎兒的出生。

1.宜吃高蛋白有營養的食物 2.宜吃維生素和礦物質含量豐富食物 3.宜吃高熱量易消化食物

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建議
魚類 含有維生素B2,B12等,具有利水消腫的作用, 可以明天食用150g左右
牛肉 脂肪含量較低,蛋白含量較高,可以改善肝硬化患者的低蛋白血癥。 每天100g
豆漿 具有高熱量,高蛋白,並且富含多種礦物質,具有保護肝臟的作用。 食用不可以過多,每天一杯,以免加重肝臟負擔。
葉類蔬菜 富含多種維生素和纖維素,減少腸道氨的產生,緩解或預防肝性腦病的發生。 少量多餐,不宜過硬,以免劃傷食道胃靜脈叢,引起出血。每天可以200g

1.忌吃油膩難消化食物 2.忌吃油炸、熏製、燒烤、生冷、刺激食物 3.忌吃高鹽高脂肪食物

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建議
罐頭 含有新增劑和色素,加重肝臟負擔。 儘量避免
動物脂肪 難以吸收,病情加重肝臟負擔 儘量避免食用此類食物