本文主題:硬皮病專題 -- 硬皮病的原因 硬皮病的治療方案

硬皮病

  硬皮病是一種以皮膚炎性、變性、增厚和纖維化進而硬化和萎縮為特徵的結締組織病,此病可以引起多系統損害。其中系統性硬化除皮膚、滑膜、指(趾)動脈出現退行性病變外,消化道、肺、心臟和腎等內臟器官也可受累。


  1、遺傳因素 根據部分患者有明顯家族史,在重症患者中HLA-B8發生率增加及患者親屬中有染色體異常,認為遺傳型別的特徵可能在X染色體的顯性等位基因上。

  2、感染因素 不少患者發病前常有急性感染,包括咽峽炎、扁桃體炎、肺炎、猩紅熱、麻疹、鼻竇炎等。在患者的橫紋肌和腎臟中曾發現副粘病毒樣包涵體。

  3、結締組織代謝異常 患者顯示廣泛的結締組織病變,皮膚中膠原含量明顯增多,在病毒活期皮膚損害記憶體在較多的可溶性膠原和不穩定的分子間側鏈。對患者的成纖維細胞培養顯示膠原合成的活性明顯增高。

  4、血管異常 患者多有雷諾現象,不僅限於肢端,也發生於內臟血管;組織病理顯示皮損及內臟多可有小血管(動脈)攣縮及內膜增生,故有人認為本病是一種原發性血管病,但由於血管病變並非在所有患者中都能見到,故也有認為血管病變並非是本病唯一發病因素。

  5、免疫異常 這是近年來最為重視的一種看法。在患者體內可測出多種自身抗體(如抗核抗體、抗DNA抗體、抗ssRNA抗體、抗硬皮病皮膚提取液的抗體等);患者體內B 細胞數增多,體液免疫明顯增強,在系統型患者迴圈免疫複合物測定陽性率高達50%以上,多數患者有高丙球蛋白血癥;部分病例常與紅斑狼瘡、皮肌炎、類風溼性關節炎、乾燥綜合徵或橋本氏甲狀腺炎併發。目前多數認為本病可能是在一定遺傳背景基礎上再加持久的慢性感染而導致的一種自身免疫性疾病。


  硬皮病是一種以皮膚炎性、變性、增厚和纖維化進而硬化和萎縮為特徵的結締組織病,此病可以引起多系統損害。其中系統性硬化除皮膚、滑膜、指(趾)動脈出現退行性病變外,消化道、肺、心臟和腎等內臟器官也可受累。


  (一)侷限性硬皮病需與下列諸病鑑別:

  1.斑萎縮 早期損害為大小不一,呈皮色或青白色,微凹或隆起,表面起皺,觸之不硬。

  2.萎縮性硬化性苔蘚 皮損為淡紫色發亮的扁平丘疹,大小不一,常聚集分佈,但不互相融合,表面有毛囊角質栓,有時發生水皰,逐漸出現皮膚萎縮。

  (二)系統性硬化症需與下列諸病鑑別:

  1.成人硬腫病:皮損多從頭頸開始向肩背部發展,真皮深層腫脹和僵硬。區域性無色素沉著,亦無萎縮及毛髮脫落表現,有自愈傾向。

  2.混合結締組織病:患者具有系統性紅斑狼瘡、硬皮病、皮肌炎或多發性肌炎等病的混合表現,包括雷諾氏現象,面、手非凹陷性浮腫,手指呈臘腸狀腫脹,發熱,非破壞性多關節炎,肌無力或肌痛等症狀。浸出性核抗原(ENA)和RNP的抗體均可呈高滴度陽性反應。

  3.化學物、毒物所致硬皮病樣綜合徵 接觸聚氯乙烯、苯等化學物,以及食用毒性油或某些藥物和接受矽膠乳房隆起術的人可以出現硬皮以及硬皮病的某些其他症狀。但這些人臨床無典型的硬皮病表現,血清中無特異的自身抗體,停止接觸,症狀可漸消失,易與硬皮病鑑別。


  1.西醫治療 治療一直是一個棘手的問題,因為其病譜廣,臨床表現和嚴重程度及病程各異,評價治療手段對疾病的影響較困難,最近將病變數化後才找到客觀的評價方法,這些指標包括測量“皮膚的厚度”、“肺功能”、“心臟收縮功能”和“腎功能”。

  (1)治療原則:

  ①早期診斷、早期治療,有利於防止疾病進展,原則是擴血管、抗纖維化、免疫抑制與免疫調節,但無特效藥物。

  ②對硬皮病的治療主要針對血管異常、免疫異常和纖維化病變三個方面來進行。

  (2)對血管病變的治療:由於雷諾現象常常是硬皮病的先兆表現,因此應首先治療血管異常。對雷諾現象的治療要達到控制或減少因寒冷和情緒波動引起的血管痙攣發作,並預防指端缺血性潰瘍的發生。

  ①一般治療:病人勿吸菸,以免引起血管痙攣。避免使用能加重病情的藥物,如β-受體阻滯藥。用棉手套和厚襪使手足保暖,多穿衣以防因軀幹受寒冷刺激而引起的反射性效應。進行上臂的旋轉運動以增進血液迴圈。

  ②針對血管及改善微迴圈的藥物:改變血小板功能的阿司匹林、雙嘧達莫(潘生丁)收效甚微。酮色林(Ketanserin)是一種組胺拮抗藥,能減少雷諾現象發作的頻率並減輕其嚴重程度,能改善指端潰瘍的預後,但該藥對皮膚增厚或內臟器官損傷的改善無效。伊洛前列素(Iloprost)是一種前列環素類似物,是一種治療雷諾現象和指端潰瘍的新藥。鈣通道阻滯藥尼群地平是有效的血管擴張藥。血管緊張素轉換酶抑制藥如卡託普利(巰甲丙脯酸)、依那普利可有效控制高血壓及早期腎功能不全。改善微迴圈的藥物還有丹蔘及右旋糖酐40 (低分子右旋糖酐注射液)對皮膚硬化、關節僵硬及疼痛有一定的作用。

  A.秋水仙鹼,它能通過成纖維細胞來影響前膠原的輸送和分泌,但臨床上無明顯的療效。一種肥大細胞穩定劑-酮替酸能阻止硬皮鼠的皮膚硬化,但在SSc病人中的雙盲試驗未能顯示任何療效。

  B.其他改善微迴圈藥物:如尿激酶靜脈滴注,妥拉唑啉口服,甲基多巴口服,曲克蘆丁(維腦路通)等均有一定療效。

  C.中藥製劑:如丹蔘注射液250ml含丹蔘16g,1次/d,靜脈滴注,每15天1個療程,連續或間歇使用2~3個療程。同時還可配合口服脈管炎片 (原名復春片),主要成分為乳香、沒藥和鬱金等,每次2.4克,3次/d,口服,當病人處於月經期時,可暫停服用,以免引起月經量過多,月經過後再繼續服用。

  應用前列地爾(前列腺素E1)、丹蔘注射液及脈管炎片3種藥物聯合治療,15天1個療程,間隔2~3天再行第2個療程,共用2~3 個療程,發現聯合用藥具有協同作用,可使皮膚硬化範圍減小,皮膚彈性和緊張度有所恢復,皮膚可變軟,捏起有皺紋、張口及吞嚥困難、雷諾現象、指趾潰瘍、關節和臟器受累症狀均有明顯改善,其療效優於單用其中一種藥者。

  D.外科治療:手指交感神經切除術(digital sympathectomy)用於治療只有1或2個手指缺血者。腰交感神經切除用於治療下肢嚴重的雷諾現象,頸交感神經切除用於治療上肢雷諾現象,但有報道,這類手術維持作用時間短,易復發,現在很少採用。

  (3)免疫調節治療:

  ①糖皮質激素及免疫抑制藥:雖然糖皮質激素不能控制疾病的進展,但對關節炎、肌炎、心包炎、心肌損害、肺間質病變炎症期均有一定療效。聯合免疫抑制藥治療,可提高療效,減少糖皮質激素的用量。潑尼鬆30~40mg/d,1個月後減量,以10~15mg/d維持時隨臨床症狀的改善減量。對處於皮膚水腫期的病人應用潑尼鬆每天20~30mg,可使水腫減輕。但糖皮質激素不能長期使用,因為它不能阻止本病的進展,而且大劑量可促進急性腎功能衰竭的發生,誘發腎臟危象。適用於伴有炎性肌病或心包炎的硬皮病病人。

  雙盲對照治療試驗發現苯丁酸氮疥(瘤可寧)和氟尿嘧啶對SSc無效。甲氨蝶呤和環孢素A(CsA)在少數人試用中有一定療效,但CsA的腎毒性限制了它的應用。

  ②免疫抑制藥:啟用的免疫系統在系統性硬化病病人的血管損傷及纖維化病變中均起重要的刺激作用,而且其最大的損傷效應可能發生在疾病的早期。因此,有人認為對已有顯著的細胞免疫和體液免疫異常的病人,應使用免疫抑制藥,如苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶)、環磷醯胺 (Cyclophosphamide)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、環孢黴素 A(Cyclosporin A)、硫鳥嘌呤(6-硫代鳥嘌呤)等,但它們的確切遠期療效尚有待臨床進一步驗證。有報道環磷醯胺與糖皮質激素或血漿置換法 (Plasmapheresis)聯合應用可改善呼吸困難,提高療效,減少糖皮質激素劑量。有人認為環孢黴素A對硬皮病的治療有幫助,但由於其腎毒性作用使其應用受到一定限制。

  (4)抗纖維化治療(結締組織形成抑制藥):纖維化一旦出現,難以治療。因為目前還沒有安全有效的方法既能除去過度生長的不可溶性的交聯的膠原纖維,又不損傷器官或組織的結構支架。有人主張儘可能在疾病早期採用抗纖維化治療,但這類藥物起效緩慢,一般主張與免疫抑制藥聯合應用,以增進療效。對於侷限性硬皮病,如不出現內臟損害,可不用抗纖維化治療,常用的結締組織形成抑制藥有:

  青黴胺是一種免疫調節藥,由於它能干預膠原的交聯,因而廣泛地用於治療SSc,對抑制皮膚硬化及內臟損害有一定作用,口服0.5~1.0g/d,1~3年能收到療效。其療效與病程、療程及藥物總量有關。一個大樣本回顧性的研究發現,該藥應用2年後,增厚的皮膚得到明顯的改善,與未治療組比較,5年存活率明顯增加,數年後重新評價此藥證實了這個結論。另外試驗發現,IFN-γ可以使成纖維細胞增生下調並減少膠原的生成。

  ①青黴胺 (D-青黴胺):青黴胺治療硬皮病具有兩方面的作用:其一,是影響膠原的生物合成,因為膠原分子上存在許多醛基,相鄰膠原分子的醛基縮合,使膠原鏈之間發生交聯,形成膠原纖維。青黴胺可與這些醛基結合,阻斷膠原鏈之間的交聯作用,從而抑制新膠原的成熟和穩定,並能啟用膠原酶,使已形成的膠原纖維降解,減少可溶性膠原向不可溶性膠原的轉化。其二,是青黴胺具有免疫抑制作用,在體外可抑制T淋巴細胞的活性。美國的Steen 1993年和1982年分別報道了對152例和73例硬皮病病人用青黴胺治療的對照研究結果,發現治療2年時可明顯改善皮膚硬化,5年生存率明顯高於對照組,達80%。另有學者進行了15 年的治療觀察,亦報道了相似的結果。

  青黴胺的使用宜從小劑量開始,逐漸加量,開始每天250mg,以後每2~4周,日劑量增加 125mg,直至750~1000mg/d,一般維持每天用藥量在500~1000mg,為達最佳吸收效果,應在餐前1h或餐後2h服藥,持續用藥2~3 年,效果較好。可使皮膚增厚、硬化和營養狀態得到明顯改善,亦能減少肺等器官受累的發生率,提高存活率。青黴胺常見的副反應有骨髓抑制、腎臟損害、口腔潰瘍、食慾不振、皮疹、發熱。用藥期間病人應每月做血、尿常規檢查。

  ②α-和γ-干擾素(α-andγ- interferon):α-和γ-干擾素在體外可以抑制膠原的合成,以及皮膚和滑液成纖維細胞的增殖。作為膠原合成抑制藥γ-干擾素比α-干擾素作用更強,但γ-干擾素在體外可導致巨噬細胞啟用,MHC-Ⅱ類抗原在成纖維細胞和內皮細胞的表達,增加IL-2R及IgG Fc的受體的表達並增加細胞內黏附分子(ICAM)-1在內皮細胞的表達。有報道對19例硬皮病病人用干擾素治療3年取得很好效果,使Ⅰ型膠原的合成明顯減少。但其遠期療效尚有待進一步驗證。

  ③秋水仙鹼(Colchicine):秋水仙鹼通過影響膠原代謝而治療硬皮病。一方面它可通過破壞成纖維細胞骨架中微管的形成而抑制膠原的產生;另一方面通過增加膠原酶的活性,來阻止膠原的堆積。每天用量為0.5~1.5mg,連用3個月至數年,對雷諾現象、皮膚硬化及食管病變有一定療效。主要副作用有腹痛、腹瀉、脫髮、性腺抑制、噁心、嘔吐等。如腹瀉明顯可減量或給半乳糖甙酶(β- galactosidase),以減輕症狀。

  ④積雪苷(Asiaticoside):這是從植物積雪草中提取的一種有效成分,在國外的商品名為Madecassol。它能抑制成纖維細胞的增殖和活性,對結締組織的基質和纖維成分具有抑制作用,可軟化結締組織。用法為每天20~40mg,分次口服,亦可用20mg肌內注射,每週2~3次,用藥1~3個月見效,可消除組織浮腫,使硬化的皮膚變軟,緩解關節疼痛,促進潰瘍癒合。

  (5)內臟器官受累的治療:

  ①肺部病變:肺間質纖維化和肺動脈高壓仍是系統性硬化病的主要死因之一。

  A.肺間質纖維化:糖皮質激素與環磷醯胺聯合用藥可改善肺功能。有人對30例經肺活檢證實為纖維性肺泡炎的病人進行分組對照治療,一組單用大劑量潑尼鬆 (60mg/d),用藥1個月後減量;另一組用小劑量潑尼鬆(20mg/隔天),同時用環磷醯胺聯合治療。對病人隨訪1年,發現兩組中均有一半的病人對治療有反應,表現為用力肺活量(FVC)或一氧化碳彌散功能(DLCO)比治療前改善了15%。但應用大劑量潑尼鬆治療的某些病人,幾年後出現了腎功能衰竭。目前不提倡大劑量激素療法。免疫抑制藥聯合血漿置換治療可以改善肺功能。另外,用青黴胺維持治療一定時期亦可控制肺纖維化。一旦出現廣泛的肺病變及纖維化,治療常難以使肺功能得到明顯改善,如果治療能使病變穩定則已是對治療的最好反應,而不應看作是治療無效。

  B.肺血管病變:肺血管病變包括2個方面:一個是可逆性的肺血管收縮,另一個是不可逆的閉塞性病變。後者對任何血管擴張藥的治療都很難奏效。有短期觀察報道認為維拉帕米(異博定)、肼屈嗪(Hydralazine)、酮色林和硝苯地平對肺血管病變治療有效,中期觀察認為硝苯地平和開博通比較有效。有報道證明24h連續靜脈應用 PGE1,對嚴重的原發性肺動脈高壓有治療效果,前列環素的治療效果亦在觀察之中。有人主張每4~8周用卡前列環素衝擊治療5天,可保持肺動脈壓穩定,24h連續靜脈應用卡前列環素可能對晚期肺病變有一定療效。但其潛在的併發症是可能加重由於系統血管阻力下降所導致的心輸出量不足。吸氧療法對有低氧血癥和肺動脈高壓的病人可暫時緩解症狀,並可改善肺血管阻力。有報道華法林(Warfarin)治療可增加原發性肺動脈高壓病人的生存率。

  ②腎臟病變:腎臟病變在某些情況下仍然是威脅硬皮病病人生命的最嚴重的併發症。如能進行早期合理的治療,仍可取得較好的預後。硬皮病病人最特徵性的腎臟表現是急性或亞急性高血壓性腎危象。大劑量糖皮質激素治療可增加硬皮病病人腎危象的危險性。因此,潑尼鬆每天劑量以不超過20mg為宜。對高血壓的患者應控制血壓,適當降壓,避免急劇的血容量改變,維持腎灌注壓至關重要。控制血壓可用較大劑量血管緊張素轉化酶抑制藥,如開博通、依那普利或奎諾普利 (Quinopril)。還可用鈣通道阻滯藥或多沙唑嗪(Doxazosin),以達到在頭48h內使收縮壓和舒張壓都下降 2.68kPa(20mmHg),最後將舒張壓維持在10.66~12kPa(80~90mmHg)。靜脈滴注前列環素有助於微血管損傷的治療,而且不加重高血壓。腎臟活檢有助於確定診斷、估計損傷程度和排除同時存在的腎小球腎炎等病變。對不可逆的腎臟危象或緩慢發生的完全性終末期腎衰可採用血液透析、腹膜透析或腎移植治療。有時急性腎危象經治療後腎功能可以恢復,且可維持2年以上,並可停止透析治療。有報道腎危象經治療後,皮膚硬化亦隨之減輕,特別是那些經透析治療的病人,其原因可能是迴圈中免疫介質的清除或失活,亦可能是疾病的自然好轉。

  ③心臟病變:有研究認為反覆冠狀動脈痙攣可引起心臟纖維化改變。應用尼卡地平(Nicardipine)、雙嘧達莫和開博通可改善心肌灌注情況,長期應用能否減少或預防心功能不全的出現還有待進一步驗證。因為血管緊張素Ⅱ亦可導致心肌肥厚,並通過刺激膠原的合成而導致間質纖維化,使心肌收縮力和彈性下降。因此,血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥可用於治療系統性硬化病的心臟併發症。

  ④胃腸道病變:對有食管蠕動減弱伴反流性食管炎的病人,囑其一次不要進食過多,餐後避免平臥。使用質子泵抑制藥,如奧美拉唑(Omeprazole),每次20mg,2次/d,口服,可減輕症狀。亦可用增加食管蠕動的藥物,如甲氧氯普胺 (Metaclopramide)。這些藥物可增加下段食管括約肌張力並促進食管排空,從而減輕食管反流。腸道蠕動減弱可用長效生長抑素 (somatostatin)類似物,醋酸奧曲肽(Octreotide acetate)治療,或用胃動素(motilin)興奮藥,紅黴素 (Erythromycin)治療。小腸功能異常可選用有效抗生素治療。對有小腸吸收不良的病人給予營養補充,包括維生素、殘渣少的食物、中鏈三醯甘油等。便祕的患者應多攝入富含纖維素的食物。

  ⑤關節、肌肉病變:肌肉骨骼受累的治療:對於常見的關節和腱鞘受累可選用非甾體抗炎藥,但療效較其他結締組織病差,SSc的早期,腱鞘炎引起的筋膜摩擦非常疼痛,並限制了關節的活動,有時需要加入小劑量的氫化可的鬆(皮質醇)激素或止痛類麻醉藥。對於有腱鞘炎的患者,早期加強體育鍛煉結合物理治療非常重要。因為這種治療非常疼痛,有時需要鎮痛藥幫助病人蔘加最大限量的活動。腕管綜合徵常在 SSc的早期就出現,用腕部靜止夾治療效果好,有時還可行區域性皮質醇封閉注射,可用皮質醇激素治療肌炎,小劑量糖皮質激素可有效地控制關節、肌肉的炎症和疼痛,對於炎性肌病(與多發性肌炎不同),可單用糖皮質激素或與甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑藥劑合用。

  ⑥皮膚對症治療:皮膚應少接觸水,使用含羊毛脂的潤膚劑,以保持皮膚潤澤。毛細血管擴張較明顯者可用鐳射治療。對皮下鈣質沉積可用丙磺舒(Probecid)或依地酸鈣鈉 (Calcium disodium edetate,EDTA)治療,可溶解和預防皮下鈣質沉積。目前,有人認為鹽酸地爾硫卓 (Diltiazem) 治療亦有效。如皮膚區域性出現潰瘍,要注意預防感染,抗炎治療。

  ⑦雷諾現象的治療:戒菸、避免受涼、注意全身保暖及生物反饋性鍛鍊對預防雷諾現象有效;症狀嚴重或合併指端潰瘍時應使用血管擴張藥,特別推薦鈣通道阻滯藥——尼群地平。由於尼群地平可以鬆弛血管平滑肌,在雙盲對照試驗中,發現它對減少雷諾現象的頻率和嚴重程度都非常有效。

  治療指端潰瘍可在消毒液中浸泡手指;用抗生素油膏封包潰瘍而後應用繃帶,感染的潰瘍應口服抗生素;對於大的非感染的潰瘍應穿末端封閉的衣服;對於深部的感染應對腐爛組織行外科清創術,並靜脈給予抗生素,無效時可行手術切除。


  硬皮病的輔助檢查主要有實驗室檢查與影像學檢查。

  1.血紅蛋白可減低,蛋白尿提示腎損傷。血沉增快,血清球蛋白增高,類風溼因子可呈低滴度陽性。

  2.約90%的硬皮病患者ANA陽性,多為斑點型或核仁型,抗著絲點抗體多為陽性。抗Scl-70抗體為SSc特異性抗體,但陽性率低(20%~30%陽性)。抗ds-DNA抗體極罕見。

  3.雙手X線可有不規則的骨侵蝕,關節間隙變窄,少數硬皮病病人有末節指骨吸收,常伴有軟組織萎縮和皮下鈣質沉著,偶爾有中節指骨的完全溶解。

  4.食管鋇餐檢查早期即可發現食管下端1/2或2/3輕度擴張,蠕動減弱。胸部X線檢查早期示下肺紋理增厚,典型者下2/3肺野有大量線形和/或細小結節或線形結節樣網狀陰影,嚴重時呈“蜂窩肺”。


  1、關節損壞;骨骼受累可引起關節攣縮。

  2、胃腸道平滑肌的損壞。

  3、營養不良。

  4、心肌形成纖維組織,這可能導致永久性損害和/或功能退化。

  5、腎臟損壞和/或腎功能障礙。

  6、甲狀腺形成纖維組織。

  7、伴偏面萎縮可使面,眼,鼻及口角歪斜及鼻翼塌陷。


  1、預防硬皮病要注意保暖,避免受寒。特別秋冬季節,氣溫變化劇烈,及時增添保暖設施。

  2、預防硬皮病要防止外傷注意保護受損皮膚,即使較小的外傷,都要引起足夠的重視。

  3、預防硬皮病就要戒菸。

  4、預防硬皮病要注意生活規律性,保證睡眠時間。

  5、預防硬皮病要防止精神刺激和精神過度緊張,保持愉快樂觀的情緒。


1.宜吃高蛋白質的食物; 2.宜吃高維生素的食物; 3.宜吃高鈣的食物。

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建議
金針菇 含有豐富的氨基酸,具有改善機體免疫功能的作用,緩解硬皮病的症狀。 150g炒食。與肉片同炒。
香菇 含有香菇酚,可有明顯的改善細胞代謝功能的作用, 50g直接炒食。
蛋奶 蛋白質含量高,為機體提供必須的氨基酸,可增加機體的免疫功能。 每天1-3個雞蛋,250毫升牛奶。

1.忌吃酸性的食物; 2.忌吃刺激性的食物。

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建議
八角 八角性味甜,具有一定的刺激性,可誘發硬皮病造成皮膚瘙癢。 換用無刺激性的調味料。
酸性飲料 對皮膚粘膜具有直接的刺激性作用,本病不宜食用。 換用弱鹼性的飲料。