本文主題:幼年型類風溼性關節炎專題 -- 幼年型類風溼性關節炎的原因 幼年型類風溼性關節炎的治療方案

幼年型類風溼性關節炎

  幼年型類風溼性關節炎(juvenile rheumatoid arthritis,JRA)是以慢性關節炎為特徵的一組疾病,國際風溼病學聯盟兒科常委專家組將兒童時期不明原因關節腫脹持續6周以上這類關節炎統一定為幼年特發性關節炎(juvenile idiopathic arthritis,JIA),從而取代幼年類風溼關節炎和幼年慢性關節炎兩個分類標準。

  (一)發病原因

  1.病因 JRA病因不清,多年積累的資料認為與感染誘發易感人群產生異常免疫反應有關,現分述如下:

  (1)感染因素:約35% JRA病人關節液細胞中能分離出風疹病毒,有些全身型JRA病人有柯薩基病毒或腺病毒感染的證據。研究者還發現相當多的JRA病兒有微小病毒B19(HPV-B19)感染的線索。Hoffman等人雖證實了JRA病人有支原體感染證據,但未能證實關節液中有支原體DNA存在,因此認為支原體感染並非關節炎發生的直接原因。有人認為感染後某些抗體升高是感染後損傷的依據,感染僅是觸發異常免疫反應的因素。有很多觀察發現活動性關節炎與沙眼衣原體、耶爾森菌、沙門菌屬、痢疾桿菌、空腸彎曲菌感染誘發有關。有資料顯示活動性關節炎病人血中或關節滑膜液中有被病菌啟用的T細胞,當然也只有在易感人群感染後才會發生慢性關節炎。

  (2)遺傳因素:有很多資料證實主要組織相容性複合基因(major histocompatibility complex,MHC)特性決定了個體在一定條件下是否發生異常免疫反應及發生何種型別、何種程度的免疫反應,決定了該個體是否發生免疫損傷。因此人們特別感興趣是否有特異性MHC位點決定是否發生自身免疫性疾病。有人已經證實單卵雙胎及同胞兄妹共患JRA的病例,由此提示遺傳因子可能發揮易患JRA的重要作用。但遺傳研究並未取得單一基因型與JRA發病對應關係的結果,雖然HLA-A2,DR8,DR5和DPw2在少關節型中較常見,但檢測這些遺傳標誌對診斷JRA少關節型特異性、敏感性均不理想。有人發現HLA-DR4在類風溼因子陽性多關節炎中常見,但Barron及Bedford等(1992)同樣發現HLA-DR4在全身型JRA中也較為常見。另一些資料也表明HLA-A2與兒童早期發作的JRA有關;而HLA-DRB1*0405與成年類風溼關節炎有關,且與RF陽性、關節破壞等關係密切。有關遺傳因素在JRA的確切作用尚須深入研究。

  (3)免疫學因素:JRA病人整體與區域性的免疫反應異常已有很多研究證明。在JRA病程中不同時期可以測出不同的優勢T細胞克隆,最多見的是CD4陽性T細胞,它們可能受到了不同的抗原刺激。T細胞與巨噬細胞被大量啟用將產生過多的細胞因子,如白細胞介素(IL-1,6,8)、腫瘤壞死因子(TNF)、粒-單細胞集落刺激因子(GM-CSF)等。IL-1可誘導滑膜成纖維細胞及關節軟骨細胞合成前列腺素E2及合成蛋白酶,介導關節組織損傷。實驗發現IL-6、IL-8濃度與類風溼關節炎活動呈正相關,IL-1和TNF還可激發其他細胞因子合成或分泌。

  自身抗體可能在部分JRA發病中發揮作用,10%~15%病兒RF陽性,合併慢性虹膜狀體炎JRA病人80%可以測出ANA,多關節型和少關節型病人中也常有ANA陽性結果,只有全身型和少關節Ⅱ型病人ANA極少陽性。

  2.臨床分型 JRA分型標準在各國不斷有所改變。大多數風溼病學專家都認為兒童時期的關節炎是一種異質性疾病。目前,這一類疾病尚無統一的分類標準。在美國稱為“幼年類風溼關節炎(juvenile rheumatoid arthritis,JRA)”(表1),而在歐洲稱為“幼年慢性關節炎”(juvenile chronicarthritis,JCA)。這兩者包括的內容亦不一樣:美國的分類標準包括全身型關節炎、多關節炎(類風溼因子陽性組、類風溼因子陰性組)和少關節炎及擴充套件型少關節炎,雖然名為類風溼性關節炎,但其中只有15%類風溼因子陽性,故這個名稱不確切。同時這一分類不包括兒童時期的強直性脊柱炎;而歐洲分類標準則包括範圍很廣,除上述幾種關節炎外,幼年強直性脊柱炎、炎性腸病性關節炎及其他結締組織病所引起的關節炎均包括在內。兒童時期慢性關節炎是一組疾病,其起病方式、病程和轉歸都各不相同,推測的病因也不一致。為了便於國際協作組對這類疾病免疫遺傳學、流行病學、轉歸和治療方案實施等方面進行合作研究,國際風溼病學聯盟兒科常委專家組(Classification Taskforce of Pediatric Standing Committee of International League of Association for Rheumatology,ILAR)經過多次討論[1994年智利聖地亞哥,1997年南非德本(Durhan)和2001年加拿大埃得蒙頓],將兒童時期不明原因關節腫脹持續6周以上這類關節炎統一定為幼年特發性關節炎。

  (1)美國風溼病協會的分類:國內近20年來沿襲美國風溼病協會的分類,見表1幼年類風溼性關節炎臨床分型(美國)法,視JRA發病後6個月內臨床特徵,將JRA分為3型:即全身發病型、少關節炎型、多關節炎型。根據年齡、性別、下肢關節受累、骶髂關節炎、家族史及HLA型別將少關節炎型分為2型;依類風溼因子檢測結果將多關節炎型分為類風溼因子陰性(Ⅰ型)與類風溼因子陽性(Ⅱ型)2型。類風溼因子陽性型多關節炎十分類似於成年類風溼關節炎,伴骶髂關節炎的少關節炎型也類似於成人強直性脊柱炎早期表現,而全身發病型與少關節炎Ⅰ型在成人卻十分罕見。因此雖然統稱為JRA,實際上並非同一種疾病,也可能是具有相同基本病變,但表現各一的幾種臨床型別,進一步科學地分類將有助於指導診斷、治療。

  (2)1998年珠海建議分型:全國第五屆兒科免疫學大會(珠海)建議將JRA分為4型,即全身發病型、少關節型、多關節型和伴肌腱附著處炎症關節炎型。而將美國風溼病協會分類中的少關節型的病例分為兩型。滿足下列條件者診為兒童強直性脊柱炎(JAS):男孩;年長兒(≥8歲);以下肢大關節炎為主,早期即侵犯髖關節;HLA-B27陽性;有兒童強直性脊柱炎陽性家族史;肌腱附著處炎症;骶髂關節炎。若未發生骶髂關節炎即診斷為早期強直性脊柱炎。本篇分類中考慮到國內教科書普遍採用的美國JRA分類方式,仍將其分為全身發病型、少關節炎型、多關節炎型。其特徵在臨床表現中加以描述。

  (3)國際風溼病學聯盟2001年分類標準討論稿:幼年特發性關節炎分類標準討論稿(加拿大埃得蒙頓):總定義為16歲以下兒童不明原因關節腫脹,持續6周以上者,稱為幼年特發性關節炎。分類如下:

  ①全身型幼年特發性關節炎(systemic JIA)定義:

  A.發熱至少2周以上,伴有關節炎,同時伴有以下一項或更多症狀:

  a.短暫的、不固定的紅斑樣皮疹。

  b.全身淋巴結的腫大。

  c.肝脾腫大。

  d.漿膜炎。

  B.應排除下列情況:

  a.銀屑病患兒。

  b.8歲以上,HLA-B27陽性的男性關節炎患兒。

  c.家族史中一級親屬有HLA-B27相關的疾病(強直性脊柱炎,與附著點炎症相關的關節炎,急性前葡萄膜炎或骶髂關節炎)。

  d.2次檢測類風溼因子陽性,檢測間隔至少3個月。

  ②少關節型幼年特發性關節炎(oligoarticular JIA)定義:

  A.發病最初6個月1~4個關節受累。其中有兩個亞型:

  a.持續性少關節型JIA:整個疾病過程中關節受累數≤4個。

  b.擴充套件性少關節型JIA:病程6月後關節受累數≥5個。

  B應該排除下列情況:

  a.銀屑病患兒。

  b.8歲以上HLA-B27陽性男性關節炎患兒。

  c.家族史中一級親屬有HLA-B27相關的疾病(強直性脊柱炎,與附著點炎症相關的關節炎,急性前葡萄膜炎或骶髂關節炎)。

  d.2次檢測類風溼因子陽性,檢測間隔至少3個月。

  e.全身型JIA。

  ③多關節型幼年特發性關節炎(polyarticularJIA)(類風溼因子陰性):定義:發病最初6個月有5個以上關節受累,類風溼因子陰性。

  應該排除下列情況:

  A.銀屑病患兒。

  B.8歲以上HLA-B27陽性男性關節炎患兒。

  C.家族史中一級親屬有HLA-B27的相關的疾病(強直性脊柱炎,與附著點炎症相關的關節炎,急性前葡萄膜炎或骶髂關節炎)。

  D.2次檢測類風溼因子陽性,檢測間隔至少3個月。

  E.全身型JIA。

  ④多關節型幼年特發性關節炎(polyarticular JIA)(類風溼因子陽性):定義:發病最初6個月有5個以上關節受累,類風溼因子陽性。

  應該排除下列情況:

  A.銀屑病患兒。

  B.8歲以上HLA-B27陽性男性關節炎患兒。

  C.家族史中一級親屬有HLA-B27的相關的疾病(強直性脊柱炎,與附著點炎症相關的關節炎,急性前葡萄膜炎或骶髂關節炎)。

  D.全身型JIA。

  ⑤銀屑病性幼年特發性關節炎(psoriatic JIA):定義:

  A.1個或更多的關節炎合併銀屑病。

  B.關節炎合併以下兩項:指(趾)炎;指甲凹陷或指甲脫離;家族史中有銀屑病患者。

  C.應該排除下列情況:

  a.8歲以上HLA-B27陽性男性關節炎患兒。

  b.家族史中一級親屬有HLA-B27的相關的疾病(強直性脊柱炎,與附著點炎症相關的關節炎,急性前葡萄膜炎或骶髂關節炎)。

  c.2次檢測類風溼因子陽性,檢測間隔至少3個月。

  d.全身型JIA。

  ⑥與附著點炎症相關的關節炎(enthesitis related JIA):定義:

  A.關節炎合併附著點炎症。

  B.關節炎或附著點炎症,伴下列情況中至少2項:骶髂關節壓痛或炎症性腰骶部及脊柱疼痛,但不侷限在頸椎;HLA-B27陽性;男性8歲以上發病的關節炎患兒;家族史中一級親屬有HLA-B27的相關的疾病(強直性脊柱炎,與附著點炎症相關的關節炎,急性前葡萄膜炎或骶髂關節炎)。

  C.應排除下列情況:

  a.銀屑病患者。

  b.2次類風溼因子陽性,2次間隔為3個月。

  c.全身型JIA。

  ⑦未定類的幼年特發性關節炎(undefined JIA):定義:不符合上述任何一項或符合上述兩項以上類別的關節炎。

  (二)發病機制

  1.發病機制 綜上所述,JRA的發病機制可能為各種感染性微生物作為外來抗原,啟用免疫細胞,通過直接作用或分泌細胞因子和自身抗體觸發異常免疫反應,引起自身免疫性組織損害或變性。特別要提到的是細菌、病毒的一種特殊成分作為超抗原,其結構與人類MHCⅡ抗原具有同源性,不需抗原提呈細胞加工處理即可直接與具有特殊可變區β鏈(Vβ)結構的T細胞受體(TCR)結合而啟用T細胞。VβT細胞在超抗原刺激下被過度活化,從而發生細胞或細胞因子引起的免疫損傷。自身組織變性成分(內源性抗原)如變性IgG或變性的膠原蛋白也可作為抗原引發針對自身組織成分的免疫反應,進一步加重了免疫損傷。 2.病理改變 JRA病變組織的典型改變是滑膜組織以淋巴細胞、漿細胞浸潤為特徵的慢性炎症,JRA各型之間以及與成人類風溼關節炎病理之間進行比較並未見顯著差別。早期病變關節呈非特異性水腫、充血,纖維蛋白滲出,淋巴細胞和漿細胞浸潤。反覆發作後滑膜組織增厚呈絨毛狀向關節腔突起,附著於軟骨上並向軟骨延伸形成血管,從而破壞關節軟骨;中性粒細胞的蛋白酶類也發揮了溶解蛋白的作用。病變過程中淋巴樣細胞在滑膜中聚集,區域性大量聚集的活化T細胞,使炎症性細胞因子大量增加。反覆、連續的炎症侵蝕關節軟骨,致關節面粘連融合,並被纖維性或骨性結締組織所代替,導致關節僵直、變形。受累關節周圍可以發生肌腱炎、肌炎、骨質疏鬆、骨膜炎。病變組織中淋巴結呈非特異性濾泡增生和生髮中心增多,分泌免疫球蛋白及類風溼因子的漿細胞增多。

  胸膜、心包膜及腹膜可見纖維性漿膜炎。皮疹部位毛細血管有炎症細胞浸潤,眼部病變可見虹膜睫狀體的肉芽腫樣浸潤。

  幼年型類風溼性關節炎(juvenile rheumatoid arthritis,JRA)是以慢性關節炎為特徵的一組疾病,國際風溼病學聯盟兒科常委專家組將兒童時期不明原因關節腫脹持續6周以上這類關節炎統一定為幼年特發性關節炎(juvenile idiopathic arthritis,JIA),從而取代幼年類風溼關節炎和幼年慢性關節炎兩個分類標準。

  以高熱、皮疹等全身症狀為主者應與全身感染(如敗血症、結核和病毒感染)、惡性病(如白血病、淋巴瘤及惡性網狀細胞增多症以及其他惡性腫瘤等)相鑑別。以關節受累為主者,除了與風溼熱、化膿性關節炎、關節結核、創傷性關節炎等鑑別外,還應與系統性紅斑性狼瘡、混合性結締組織病、炎性腸病(Inflammatory Bowel Disease)和銀屑病以及血管炎綜合徵(過敏性紫癜、血清病、川崎病)合併關節炎相鑑別。

  (一)治療

  由於目前對JRA的原因和演變過程知之甚少,因此治療原則主要是對症治療、而非對因治療。醫師應儘量避免使用副作用嚴重的藥物及有害無益的治療手段。抗炎與理療是治療的基本措施。在漫長的治療過程中要告知家長本病的慢性特徵;要讓病兒與家長樹立戰勝疾病的信心,儘量避免心理創傷,保證患兒正常的生長髮育。

  1.水楊酸製劑和非甾體抗炎藥 水楊酸製劑治療JRA已有多年曆史,其有效性也為大家所熟知,但有近半數病兒在水楊酸製劑治療後出現肝毒性和嚴重的胃腸道反應,因此需要監測肝功能和是否發生胃腸出血。由於擔心發生Reye綜合徵,所以在接觸水痘或流感樣疾病時主張停止使用水楊酸製劑。在應用水楊酸製劑幾周之後無明顯療效時應改用其他藥物。

  目前應用的水楊酸製劑以腸溶阿司匹林(ASP)為代表,推薦劑量為50~80mg/(kg·d),分3~4次服。有效血濃度為20~30mg/dl,1~4周內見效,病情緩解後使用劑量為10~30mg/(kg·d),維持療程可達數月。賴氨匹林和精氨匹林是阿司匹林(ASP)新型製劑,療效同阿司匹林(ASP),而不良反應很少,易為兒童接受。

  許多解熱鎮痛藥均有抗炎、抗風溼作用,鑑於它們在化學結構上與甾體類藥物(如腎上腺皮質激素)不同,因此這類藥物被統稱為非甾體類抗炎藥(NSAID),阿司匹林(ASP)也同屬NSAID範疇。現在還沒有確切證據表明有另外哪一種NSAID類藥比阿司匹林(ASP)更有效,但各國的醫師都有自己的選藥習慣。中國在相當長的一段時間習慣使用ASP,但缺乏縝密的不良反應觀察。近年來中國醫師應用其他NSAID的報告逐漸增多。美國風溼病醫師認為阿司匹林(ASP)的肝、胃腸損傷不良反應多,治療上多采用萘普生[10~15mg/(kg·d),分2次服用]和甲苯吡咯酸[Tolmetin,20~30mg/(kg·d),分3~4次服用]。近年研究者已開始篩選、試用有真正意義的選擇性抑制環氧化酶2(COX-2)的新葯,如Celerex和羅非昔布(Vioxx),由於其高度選擇性,不抑制COX-1,對胃腸道不良反應明顯減少,這類藥物將來有可能取代其他NSAID治療急、慢性關節炎。

  2.柳氮磺吡啶 因柳氮磺吡啶(sulfasalazine)治療成人類風溼性關節炎有效而轉用於JRA。該藥是氨基水楊酸與磺胺吡啶通過偶氮鍵結合而成,其水楊酸部分在腸道不吸收。有觀察證明該藥治療少關節型JRA及強直性脊柱關節病有效,但見效時間慢。該藥可長期服用,且不良反應不明顯,個別人會出現輕度胃腸道反應、白細胞減少、皮疹等。少數人因出現嚴重腹瀉而需停藥。嚴重不良反應主要發生在全身發病型JRA病人,其機制不清。

  一個多中心、隨機雙盲與安慰劑對照研究表明,以柳氮磺吡啶50mg/(kg·d)治療少關節炎型與多關節炎型JRA安全、有效,但約有1/3病兒不能耐受。該藥治療成人強直性脊柱炎伴周圍關節炎也見突出療效。初用劑量應10mg/(kg·d)開始,每隔1周增加劑量10mg/kg,有效劑量一般為30~50mg/(kg·d),約4周見效,無不良反應者可用3個月或更長時間。不良作用有藥物過敏、胃腸道反應、肝損害、骨髓抑制、可逆性男性不育等。有人認為該藥不宜在全身發病型JRA中使用。

  3.甲氨蝶呤 甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)是抗葉酸製劑,治療JRA的作用機制不完全清楚,可能與抑制葉酸代謝、抗體合成、白三烯生成及抑制白細胞介素-1(IL-1)活性等作用有關。有些研究還證明甲氨蝶呤(MTX)能抑制成纖維細胞、單核細胞、內皮細胞增生及中性粒細胞、天然殺傷性細胞的炎症反應。近年已有大量資料表明瞭甲氨蝶呤(MTX)臨床應用的有效性和安全性,因此更多的人主張對確診為JRA的病人早期使用甲氨蝶呤(MTX),尤其是用NSAID治療無效的全身發病型或RF陽性JRA病人。甲氨蝶呤(MTX)起效時間3~12周,病情緩解後仍需維持一段時間。

  甲氨蝶呤(MTX)不良作用較輕,文獻報告277例JRA患兒每週劑量為10mg/m2,用4~72個月(平均17.6個月),僅有11.9%發生不同程度胃腸道反應,9%有一過性轉氨酶升高,3.2%發生胃炎和口腔潰瘍,1.8%發生消化性潰瘍,各有1例發生明顯貧血和粒細胞減少。雖然成人有用甲氨蝶呤(MTX)發生肝硬化的報告,但兒童罕見發生永久性肝損害。

  國內報告早期使用甲氨蝶呤(MTX)治療JRA,其緩解率明顯高於按傳統“金字塔”方案治療的病人;在發病6個月內使用,其效果優於在病後6個月才開始使用的病人,其差別有非常顯著性意義(P<0.005),也有個例發生肝纖維化。但只要重視臨床與實驗室監測,多數JRA病人可以耐受甲氨蝶呤(MTX)治療。Graham等(1992)跟蹤隨訪服用甲氨蝶呤(MTX)長達5年的病兒也未見明顯的肝毒性。Wallace和Sherry(1992)甚至建議在標準劑量無效的病兒可考慮增加劑量治療。甲氨蝶呤(MTX)治療JRA的推薦劑量為每週10mg/m2,良好監測下可增加劑量至每週30~50mg/m2。長期使用可能會發生淋巴細胞增殖性疾病,如B細胞淋巴瘤,EB病毒感染等,應予重視。

  4.金製劑 一些對NSAID無效的病人經注射金製劑可能見效。若有認真監測,使用金製劑也比較安全。每次注射前需要查全血細胞計數,血小板計數及尿分析;體檢要注意有無皮膚黏膜損傷;用藥劑量以硫代蘋果酸金鈉為例,每週劑量為1mg/kg,可以從0.25mg/kg開始逐漸增加劑量。近1/3患兒可能有嚴重不良反應,如白細胞、粒細胞減少、血尿、蛋白尿、肝功損害等,此時必須停藥。口服金(如金諾芬)雖比注射金不良反應輕,但其療效並不優於安慰劑(Giannini等,1990),常用劑量為0.1~0.2mg/(kg·d)。

  5.羥氯喹 臨床觀察發現部分類風溼關節炎病人用抗瘧藥氯喹治療有效,但一直因擔心其致視網膜不可逆損傷而特別慎用於兒童。過量服用氯喹有嚴重毒性作用,且無有效解毒藥。最常見的副作用是藥物在角膜沉積,視網膜沉積並致其斑點狀變性是最嚴重的後果,因此需要在用藥同時隨時監測視野。而羥氯喹(Hydroxycloroquine)則比普通氯喹副作用少得多,有人觀察使用羥氯喹1年以上未見眼部疾患發生。羥氯喹劑量為5~7mg/(kg·d),目前普通氯喹已很少有人使用。

  6.青黴胺 經驗表明JRA病人用青黴胺(Penicillamine)治療也有一定效果,但Brewer等人的雙盲對照研究(1986)並未顯示青黴胺比安慰劑有更佳療效;但在同一研究中羥氯喹也未顯示比安慰劑有更好療效。青黴胺最大用量為10mg/(kg·d)(最大劑量<750mg/d),可從小劑量(50mg/d)開始,觀察療效,逐漸增加劑量。

  7.糖皮質激素 糖皮質激素可以戲劇性地減輕JRA關節炎症狀,但長期使用極具風險,且糖皮質激素並不能治癒風溼性關節炎,即使在用藥過程中也不能阻止關節破壞的進展。用糖皮質激素往往撤減困難,一旦停藥將出現嚴重的復發。由於JRA的慢性病程常致糖皮質激素應用數月、數年,其帶來的嚴重不良反應將難以避免,因而除非其他藥物宣告無效,一般避免使用糖皮質激素治療。

  全身發病型JRA與伴虹膜睫狀體炎病兒有用糖皮質激素治療的指徵,但給藥劑量宜採用能控制症狀的最小劑量,且避免長期使用。採用小劑量隔天或靜脈衝擊方法也一樣有療效,且可能避免一些主要副作用。Picco等用甲潑尼龍(甲基強的鬆龍)中、小劑量衝擊[5mg/(kg·d),共3天,以後2.5mg/(kg·d),3天]後改為潑尼鬆(強的鬆)1mg/(kg·d)的方法治療危重全身發病型JRA,其結果與一開始就用潑尼鬆(強的鬆)1mg/(kg·d)的方法比較,發現可以較快獲得臨床緩解,不良反應少,且激素撤減較快。有人用小劑量潑尼鬆(強的鬆)[0.25~0.5mg/(kg·d)]治療嚴重多關節炎也有較佳療效。

  報告認為甲潑尼龍衝擊加甲氨蝶呤或加靜注人血丙種球蛋白(IVIG)也能迅速達到很好的臨床療效。有人主張JRA合併明顯貧血時是使用激素的指徵。激素治療JRA的機制不清,實驗發現甲潑尼龍(甲基強的鬆龍)可減少CD4,CD8陽性T細胞數,並使兩者比例恢復正常,甲潑尼龍(甲基強的鬆龍)還可以使B細胞數目減少和NK細胞增加。 8.免疫抑制劑 雖然Ansell和Pistoia等人(1993)的研究均已表明環磷醯胺(CTX)治療成人類風溼性關節炎有效,國內也有環磷醯胺(CTX)治療JRA的成功經驗,但仍缺乏大系列,嚴格對照的資料。一般不主張在症狀輕、無生命危險的JRA病人中應用免疫抑制劑。也有用環孢素、硫唑嘌呤治療類風溼關節炎的報告,但其有效性與安全性均需慎重評價。

  9.降階治療 大約在20世紀80年代提出了治療類風溼關節炎的“金字塔”方案:即以NSAID為一線藥物;以青黴胺,柳氮磺胺吡啶,抗瘧藥,金製劑等慢作用藥物(SARD)為二線藥物;糖皮質激素,甲氨蝶呤及免疫抑制劑為三線藥物構成的一個選藥“金字塔”,治療從一線藥開始,反應不佳再逐漸使用二、三線藥。經過十多年用藥實踐,現多數醫師認為;由於等待每一種藥物發揮療效使得病情遷延反覆,逐漸加重,造成不可逆的關節損害,錯失了控制病情的良機(1.5~2.0年內)。因此認為“金字塔”方案過於保守,對於頑固性病例,嚴重危及生命和關節併發症十分突出及糖皮質激素撤減困難病例,可儘早採用聯合用藥方案,以求儘快控制病情,此後再逐漸減少藥物品種和劑量,這種方案稱為“降階方案”(step down bridge)。

  降階方案可採取2~3種藥物聯合,但同類藥中不可使用2種,一般可採用NSAID+甲氨蝶呤(MTX),或NSAID+甲氨蝶呤(MTX)+糖皮質激素,或糖皮質激素+甲氨蝶呤(MTX)。近年認為甲氨蝶呤(MTX)可以作為JRA病人聯合治療的首選藥物,撤藥次序首撤激素和NSAID,而慢性作用藥物(SARD,包括柳氮磺吡啶、羥氯喹、青黴胺和金製劑)和甲氨蝶呤(MTX)可以是長期維持治療的一個重要選擇。但部分輕症病人單用NSAID足以控制病情,不可盲目應用聯合治療。

  10.生物學制劑 大劑量免疫球蛋白的靜脈滴注(IVIG)治療難治性全身發病型JRA的療效尚未能得到確認。Uziel報告IVIG治療27例全身型JRA獲症狀改善,熱退、激素用量減少,因此作者建議IVIG用於重型全身發病型JRA或長期治療無效者。其他報告也認為IVIG可緩解晨僵、關節外症狀和減少激素劑量。Elliott等人用抗TNFa單克隆抗體治療兒童全身型JRA[10mg/(kg·次),1周1~2次]有明顯的退熱及緩解厭食、漿膜炎等作用。用藥後還見IL-6、可溶性TNFa受體、IL-1受體拮抗藥(IL-1ra)以及C反應蛋白水平下降等免疫下調作用。該藥雖能明顯緩解全身症狀,但對關節症狀改善不明顯。

  其他生物製劑包括抗CD4細胞單克隆抗體(McAb),IL-1受體拮抗藥,抗IL-1,6,8,TNF及T細胞受體Vβ8鏈(TCR-Vβ8)單克隆抗體,rINF等生物學制劑已有動物與臨床試驗的依據。如果能夠很好地解決人源性McAb技術,就可以製造出具有高抗體親和性,能反覆使用的McAb製劑,以有效、持續地抑制T細胞活性,較理想地控制病情,且副作用極少。

  11.理療 理療對保持關節活動、肌力強度是極為重要的。所有兒童病例都要儘早開始為保護關節活動及維持肌肉強度所設計的鍛鍊。有些簡單方法如清晨熱浴、中藥熱浴都可能減輕晨僵及病情。明智地選擇鍛鍊方式或夾板固定等手段有利於防止發生或糾正關節殘廢。

  12.外科手術 偶爾需要骨科手術來治療JRA,如早期施行的滑膜切除術偶有成功報告,但在兒童病例中治療價值極有限。對嚴重關節破壞和殘廢病人可用關節置換術,尤其是髖和膝關節置換術可以助其恢復正常功能,但手術時機應選在兒童生長髮育成熟之後才能進行。有些病人理療無效後可採用肌肉鬆解術來減輕關節攣縮。

  13.眼科治療 要與眼科醫師一道聯合治療JRA病人虹膜睫狀體炎,由於早期治療的重要性,對JRA病人,尤其是少關節Ⅰ型病人應每季度作一次裂隙燈檢查,區域性使用皮質激素和阿托品可以有效控制眼部的炎症。區域性用藥無效時也可以採用全身用藥或區域性注射皮質激素。

  14.澱粉樣變治療 澱粉樣變是JRA潛在的致死性併發症,歐洲及世界上其他一些國家統計大約有6%的JRA病人發生澱粉樣變,但在美國病人中發生率極低,中國兒童極少報告。苯丁酸氮芥可用於澱粉樣變治療。

  (二)預後

  JRA總體預後較好,給予適當處理後75%的病人不會嚴重致殘,併發症主要是關節功能喪失而致殘或因虹膜睫狀體炎所致的視力障礙。當然JRA不同亞型預後不同;RF陰性JRA 80%~90%病兒預後良好,儘管其中一部分病兒長期處於活動狀態,但較少發生關節功能殘廢。約有半數以上RF陽性JRA多關節型病人要發生永久性關節破壞和殘廢。全身型JRA病人經長期隨訪(7~10年)也有25%左右發生嚴重關節殘廢,雖然這些病兒RF均陰性。少關節Ⅰ型病人一般保留完好的關節功能,但有10%~20%病兒在疾病後期出現多關節炎表現,這部分人可能要出現關節破壞。少關節炎Ⅰ型病人中30%~50%要發生慢性虹膜睫狀體炎,引起視力損害。少關節炎Ⅱ型病人預後不定,一部分人最終發展為慢性脊柱關節病,但一般不會嚴重喪失關節功能。

  總而言之,JRA病人預後多數良好(約75%),最終緩解率高,不留殘廢,但就個例而言預後難測,有些人在歷經數年緩解後在成人期偶爾也會出現復發。有研究認為IgM型RF陽性滴度越高預後越差。

  JRA診斷主要依靠其臨床特徵,關鍵在於要除外一些有關節炎、關節病表現的疾病。實驗室檢查的任何一個專案都不具備確診價值,但有可能幫助除外其他疾病。

  1.類風溼因子 用標準的凝集試驗方法檢測成人類風溼性關節炎的類風溼因子(RF)幾乎均為陽性結果,但JRA病人RF陽性檢出率極低,只有年長女孩易見陽性結果。若幼年發病,即使病變持續活動至年長時RF也不會轉為陽性。RF陽性病人常伴有嚴重關節病變及類風溼結節。全身型及少關節型病人RF檢測均為陰性。為什麼多數JRA病人RF凝集試驗呈陰性結果並不清楚。近年報告在普通RF凝集試驗呈陰性結果的JRA中約75%病兒能檢出隱匿型RF。但隱匿性RF的病理作用還遠遠未弄清楚。

  2.抗核抗體 20%~30%幼年型類風溼性關節炎患兒抗核抗體(ANA)檢測陽性,但JRA不同亞型中ANA陽性率差異較大。

  RF陰性多關節炎型JRA中約25%病人ANA陽性,RF陽性多關節炎JRA近75%病人ANA陽性,少關節炎Ⅰ型中約50%病兒ANA陽性,而少關節Ⅱ型及全身發病型IRA病人ANA極少陽性。一般而言,陽性以女孩居多,尤其是幼年發病少關節型女孩。ANA可能與少關節型JRA病人發生慢性虹膜睫狀體炎有關,ANA可以預測患兒是否發生此症的風險性。一些特殊型別自身抗體在JRA中的陽性分佈缺少資料:有研究認為檢測抗類風溼關節炎54kD和36kD自身抗體對診斷類風溼性關節炎有一定價值,但未能在JRA中加以證實。一項調查表明抗心磷脂抗體陽性率在全身發病型,多關節炎型和少關節炎型JRA中分別為59.3%,28.6%和9.1%,其抗體型別主要為IgG、IgM型,因而此項檢測可能有利於全身發病型JRA的診斷。

  3.中性粒細胞胞漿抗體(ANCA) Muderl等人(1997)報告JRA病人血清中抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)檢測陽性率達35%,其中多關節炎型44%陽性,少關節炎型36%陽性,全身發病型僅16%陽性。

  4.關節液分析 關節液分析不能確診JRA,但可以鑑別化膿性關節炎和結晶性關節炎(痛風在兒童少見),化膿性關節炎液外觀呈混濁的綠、黃色,有大量的白細胞,以多形核細胞為主。HalLiday等(1998)發現類風溼關節炎病人關節液中神經生長因子(NGF)顯著增高,因此認為炎症細胞被啟用是關節損害的一個主要原因。

  5.滑膜組織學 組織學改變與其他風溼性疾病極似,滑膜活檢有時可除外慢性化膿性關節炎、結核性關節炎及其他少見病如類肉瘤病、滑膜腫瘤等。

  6.急性期反應物 多數JRA病人急性期反應物增加,其中可見血沉明顯加快,但少關節型病人常例外,血沉結果多數正常,在多關節型和全身型病人中急性期反應物(C反應蛋白,血沉等)檢測並無確診價值,它有限的意義可能在於病程中隨訪。

  7.血常規 JRA病人常見輕度貧血,偶見全身型JRA出現較重貧血,貧血原因不清楚,可能與造血抑制、鐵缺乏、藥物引起胃腸出血、紅細胞破壞增加有關。外周血白細胞增加在全身型JRA中尤為突出。

  1.X線檢查 X線及其他成像技術可為判斷病人關節受損範圍提供幫助。疾病早期(病程1年左右)X線僅顯示軟組織腫脹,關節周圍骨質疏鬆,關節附近呈現骨膜炎。晚期才能見到關節骨破壞,當關節嚴重破壞時鄰近骨組織也可能發生糜爛,尤其是RF陽性病例,以手腕關節多見。胸部X線還可顯示全身型JRA病兒有胸膜炎或心包炎所致心影擴大,以及風溼性肺病變。

  2.骨核素掃描和MRI超聲波影象 對診斷關節病變均有幫助。骨掃描有助於鑑別感染或發現惡性腫瘤。超聲波可以發現兒童關節炎時關節腔滲出和滑膜增厚。MRI能比普通X線檢查更敏感地發現較輕的軟骨破壞和骨糜爛。釔染料注射後可更清楚地瞭解關節滑膜炎。

  Sys-JRA患兒可伴發脾腫大、淋巴結腫大、心包炎、胸膜炎、貧血,彌散性血管內凝血,腸繫膜淋巴結病變或腹膜炎,驚厥等。反覆發作可致發育遲緩。

  類風溼因子陰性多關節型JRA患兒可伴發聲啞、喉喘鳴和飲食困難。類風溼因子陽性多關節型JRA患兒可伴發類風溼性血管炎,併發乾燥綜合徵及Fetly綜合徵。

  少關節型JRA患兒可因關節周圍組織攣縮,導致屈曲障礙,發生雙腿長度不等而呈跛行。可併發慢性虹膜睫狀體炎、繼發性青光眼、白內障,導致嚴重視力障礙或失明。可伴發於強直性脊柱炎、炎症性腸病和瑞特病等。

      

  幼年型類風溼性關節炎平時預防措施:幼年型類風溼性關節炎與感染誘發機體異常免疫反應有關。應積極防治各種感染性疾病,注意營養、增強體質和做好預防接種工作等等。預防:

  1、加強鍛鍊,增強身體素質。經常參加體育鍛煉,如保健體操、練氣功、太極拳、做廣播體操、散步等,大有好處。凡堅持體育鍛煉的人,身體就強壯,抗病能力強,很少患病,其抗禦風寒溼邪侵襲的能力比一般沒經過體育鍛煉者強得多。

  2、避免風寒溼邪侵襲。 要防止受寒、淋雨和受潮,關節處要注意保暖,不穿溼衣、溼鞋、溼襪等。夏季暑熱,不要貪涼受露,暴飲冷飲等。秋季氣候乾燥,但秋風送爽,天氣轉涼,要防止受風寒侵襲。冬季寒風刺骨,注意保暖是最重要的。

  3、注意勞逸結合 飲食有節、起居有常,勞逸結合是強身保健的主要措施。臨床上,有些類風溼性關節炎患者的病情雖然基本控制,處於疾病恢復期,往往由於勞累而重新加重或復發,所以要勞逸結合,活動與休息要適度


1.宜吃性味寒涼的食物; 2.宜吃高維生素的食物; 3.宜吃易消化的流質或者軟食。

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建議
空心菜 空心菜性味寒涼,容易消化吸收,且具有涼血的作用,有利於體溫的下降。 每日200-300g左右為宜,炒食。
黑米粥 營養豐富,能量水平高,容易消化吸收,維生素含量高,對本病有輔助的降低體溫的作用。 每頓200g左右為宜,一天2-3次。
竹蓀 營養豐富,氨基酸水平含量高,容易消化吸收,對本病具有促進恢復的作用。 可與排骨等食物一起燉煮後服用。

1.忌吃溫熱性的食物; 2.宜吃酒精內的食物。

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建議
酒精類的飲料 酒精可刺激細胞加速能量代謝,誘發體溫升高,對本病的恢復非常不利。 絕對禁忌。
溫補的肉類 狗肉、羊肉等溫補類的食物,應儘量少吃,避免造成體溫進一步的升高,影響本病的恢復。 儘量避免。