本文主題:小兒卡斯欽-貝克病專題 -- 小兒卡斯欽-貝克病的原因 小兒卡斯欽-貝克病的治療方案

小兒卡斯欽-貝克病

  卡斯欽-貝克病(Kaschin-Bek disease)即大骨節病,是一種地方性軟骨骨關節畸形病,是以軟骨壞死為主的變形性骨關節病。多發生於兒童和少年,主要侵犯兒童和青少年的骨骼與關節系統,導致軟骨內成骨障礙、管狀骨變短和繼發的變形性關節病。致管狀長骨發育障礙,關節增粗、疼痛、肌肉鬆弛、萎縮和運動障礙。患者以身材矮小、短指、關節畸形、步態異常(呈典型跛行、鴨步)等為特徵。本病尚有“矮人病”、“算盤子病”、“柳柺子病”等之稱。

       (一)發病原因

  大骨節病病因研究主要涉及以下三類因素,即病區生態環境低硒;飲水中有機物汙染;真菌毒素。

  1.病區生態環境低硒 最初原蘇聯學者提出本病由1種或幾種元素過多、不足或不平衡所引起。早期曾認為與水、土中鈣少及鍶多、鋇多有關。後來又主張因病區水土和主副食中含磷、錳過多而致病。這些都未能從病人體內或實驗研究中找到確切根據。

  我國科學家發現大骨節病與環境低硒有密切關係:①我國本病病區分佈與低硒土壤地帶大體上一致,大部分病區土壤總硒量在0.15mg/kg以下,糧食硒含量多低於0.02mg/kg;②病區人群血、尿、頭髮硒含量低於非病區人群,病人體內可查出與低硒相聯絡的一系列代謝變化;③病區人群頭髮硒水平上升時,病情下降;④補硒後能降低大骨節病的新發率,促進幹骺端病變的修復。

  但也有一些重要事實不支援低硒是本病的病因:①有些地區低硒,並不發生大骨節病,如陝西的榆林、洛南以及四川、雲南一些克山病病區;有些地區硒並不很低,卻有本病發生,如山東的青州,山西的左權、霍縣,陝西的安康,青海的班瑪等;②補硒後不能完全控制本病的新發;③細胞培養表明,軟骨細胞生長對硒並無特殊需要;④低硒的動物實驗不能造成類似本病的軟骨壞死。

  目前,比較多的人傾向於認為低硒只是本病發病的一種條件因素。

  2.飲水中有機物汙染 在我國許多病區,民間早就把本病起因歸之於水質不良。日本學者瀧澤等人研究飲水中植物性有機物與大骨節病的關係,認為有機物中的阿魏酸或對羥基桂皮酸可能為致病因素。

  我國在1979~1982年的永壽縣大骨節病科學考察以及在其他一些地區的檢測,發現水中腐殖酸總量和羥基腐殖酸含量與大骨節病患病率呈正相關,與硒含量呈負相關;病區土壤腐殖酸含量普遍、顯著高於非病區。對病區飲水中有機物的分離鑑定表明,病區與非病區腐殖酸結構的核心部分無明顯差異,小分子有機物如酚醌類、含硫和氮的苯丙噻唑類化合物在病區飲水中較多出現。用電子自旋共振(ESR)進行檢測,發現病區飲水中有明顯的自由基訊號,其濃度顯著高於對照非病區;病區飲水中自由基濃度與腐殖酸含量呈線性相關關係。有的研究者認為飲水中有機物汙染產生外源性自由基(半醌自由基),增多的自由基進入人體可損傷軟骨細胞。

  迄今有關飲水中有機物汙染與大骨節病發病的關係,尚缺乏充分的流行病學和實驗研究資料支援。

  3.真菌毒素 早在1943~1945年間原蘇聯學者提出,病區穀物被某種鐮刀菌汙染並形成耐熱的毒性物質,居民因食用含此毒物的食物而得病。20世紀60年代以後,我國學者楊建伯等在這一方面進行了大量工作,近年來在T-2毒素方面取得了以下主要進展:①用ELISA法檢測病區病戶主食麵粉、玉米粉中的T-2毒素,發現其含量明顯高於非病區市售麵粉、玉米粉;各地採集的大米、小米、黃米等粒狀食糧均沒有或僅檢出痕跡量T-2毒素;②用禾穀鐮刀菌接種非病區玉米制備菌糧,按10%比例摻人正常飼料,喂雛雞5周出現膝關節骺板軟骨帶狀壞死;從該菌糧中檢出了T-2毒素和HT-2毒素(T-2毒素的代謝產物)。直接應用T-2毒素純品,按100μg/kg體重摻入飼料餵養雛雞5周,出現膝關節軟骨的明顯退行性改變。

  國內其他單位也在真菌毒素與大骨節病關係方面開展了一些工作。目前各個病區穀物中的優勢真菌不同,還缺乏一致性的致病真菌及其毒株,糧食中真菌毒素的檢測結果也不盡一致。另外,由於技術方法的限制,現在還未能從大骨節病病人體內檢出T-2毒素及其代謝產物。

  4.實驗動物模型研究 為了探討病因與發病機制,多年來國內外許多學者都致力於本病實驗動物模型的研究。我國研究者一般都以軟骨損害作為判定動物模型的基本形態學指標。但以往用大白鼠或狗所做的實驗,在骺板和關節軟骨所看到的多是散在性軟骨細胞壞死、基質變性、較小的無細胞區等缺乏特徵的輕度改變,和對照組相比缺乏質的差別,因而難以判斷其價值。近年來比較成功的是在恆河猴用病區糧、水所進行的實驗。在飼以病區水或糧6個月或18個月後,大部分猴的關節軟骨和骺板軟骨深層出現灶狀、帶狀壞死及壞死後的一系列繼發變化(圖1~4)。

  基本上重現了大骨節病的病理髮展過程和主要病變特徵。實驗結果提示病區水和糧中都有致病因素存在;這類致病因素對實驗動物的致病作用並沒有隨該病區病情減輕而變弱。

  迄今未能證明動物界存在自然發生的大骨節病。以往所稱病區家畜或狗的關節腫大、跛行,與人類大骨節病均相距甚遠。國外提到可與本病相比擬的有2個:①家畜的骨軟骨病(osteochondrosis):這種病在關節軟骨和骺板軟骨可出現壞死和可發展為繼發性骨關節病等方面與大骨節病相似,但其最典型改變是軟骨細胞分化障礙和區域性肥大軟骨細胞堆積。大骨節病雖可見骺板厚薄不均,但現有材料並未證明在軟骨壞死之前,都先有肥大軟骨細胞堆積作為基礎。②鳥類的脛骨軟骨發育不良(tibial dyschondroplasia):其基本病變是骺板軟骨基質不能鈣化,軟骨內化骨停止。雖然有時被人認為相當於家畜的骨軟骨病,但由於沒有軟骨壞死,且關節軟骨不受累,因而和人類大骨節病並無共同之處。

  (二)發病機制

  1.直接從病區、病戶及當地市售的穀物(玉米和小麥)中檢出大量T-2毒素(單族孢黴族鐮刀菌毒素)。用T-2毒素純品按100μg/d劑量摻入正常飼料餵養雛雞,雛雞骺板軟骨壞死,發生軟骨關節病,其病變特徵與哺乳動物軟骨關節病有相似之處。本病主要發生在幼年動物,關節軟骨及骺板軟骨出現選擇性壞死,發生分離性骨軟骨炎,繼而軟骨關節變形。現已闡明T-2毒素對機體各組織器官的作用機制是抑制蛋白質和DNA的合成,導致骨細胞壞死。實驗病理研究證明,T-2毒素所致的關節軟骨壞變部位在細胞生長迅速增殖轉向肥大的過渡帶,與人類大骨節病變所見的骺板軟骨深層改變在本質上是相同的。T-2毒素引起的軟骨細胞損傷,主要是細胞膜系統的損傷、線粒體腫脹、內質網擴張,這是由於膜的通透性改變,胞內離子和水的平衡紊亂,細胞發生水腫所致。線粒體損傷必然影響其能量供應功能,因而使細胞代謝發生障礙。軟骨細胞膜結構損傷是軟骨細胞壞死前早期超微結構變化的主要特徵,進一步損傷則必將導致軟骨細胞壞死。這一學說認為,大骨節病的致病因子是病區糧食中汙染的鐮刀菌產生的T-2毒素,其載體是病區的小麥(麵粉)和玉米,而不是大米,其相關因素是病區特有的自然、社會和生活環境等。

  無論從巨集觀或微觀化學環境都證明,大骨節病病區人群處於低硒生態環境中,即病區生態學物質含硒量,從水、土、糧到人發、血中含量,顯著低於非病區。補充硒能有效地糾正病區兒童硒營養水平,促進幹骺病變的修復。硒及其化合物是一種抗氧化劑,含硒的谷胱甘肽過氧化物酶,可催化脂質氫過氧化物和過氧化氫的還原分解,防止其對細胞膜的損害,保持細胞膜的完整性和穩定性。組織缺硒,抗氧化能力降低,除引起細胞膜系統的氧化損傷外,亦可導致蛋白質、核酸等的自由基損傷,以致組織酶活性降低、膠原蛋白變性和DNA量減少等。兒童血漿巰基(即血漿總巰基、非蛋白巰基和蛋白結合巰基)減少與硒的缺乏有關,提示患兒體內抗氧化防禦系統受損。研究認為硒對T-2毒素有拮抗作用(包括其他鐮刀菌毒素),可減輕脂質過氧化損傷。由於硒是谷胱甘肽過氧化物酶的組成成分,它能參與許多生物學過程,保護機體免受一系列外來化合物的損害。硒的抗氧化作用主要表現在抑制過氧化反應,分解過氧化物消除有害的自由基,修復細胞膜分子的損傷等。另因T-2毒素主要影響肝細胞ATP含量,而硒對T-2毒素引起的肝臟內ATP減少有保護作用,可保護肝細胞線粒體膜、微粒體膜和溶酶體膜免受損害,這些作用仍需深入研究證實。低硒和大骨節病的關係目前仍有爭論。經調查發現低硒地區內有非病點,而高硒地區內有病點存在。一方面發現本病早期病變程度與硒水平之間有明顯的劑量效應關係,另一方面在3種不同型別(即中度活躍、輕度活躍和相對靜止期)的病區投硒1~3年,每年都有1%以下的幹骺端病的新病例和4%以下骨骺新病例,而且發現發硒的含量與X線幹骺端病變無直接關係。從多年硒防治的效果看,用X線片幹骺端好轉率來衡量,投硒組與對照組相比淨好轉率多數在10%~30%。所以不能說這種病是單純缺硒引起,這種病還與錳、磷、鋅等多種元素缺乏有關,有待進一步研究證實。

  改用深水井、飲用開水者,大骨節病的發生率明顯降低。改水可以預防控制大骨節病的發生,使患者病情減輕或相對穩定。改水後病區兒童的丙氨酸氨基轉移酶、乳酸脫氫酶、鹼性磷酸酶等的活性下降,與改水前相比有顯著意義。所以認為大骨節病與水中有機物中毒有關。也有人研究認為大骨節病的發生與飲水無關,故仍需進一步研究。

  2.軟骨損害的發生機制 我國研究者主要有以下3種見解:

  一種意見認為,本病軟骨損害的生物化學基礎是硫代謝障礙。硫痠軟骨素(Chs)是軟骨基質的重要成分,持這種見解的研究者發現本病病人尿中Chs的排洩量增加,硫酸化程度降低,分子量變小,尿中各種氨基多糖的比例失調。他們認為這些變化提示有硫的利用障礙。體內Chs的硫酸化受肝、腎等臟器產生的硫酸化因子(SF)所調控,他們發現本病兒童患者血清SF活力明顯低於當地健康對照兒童,後者又低於非病區對照兒童。他們認為硫代謝障礙是SF活力降低的結果,本病的致病因素是通過干擾SF的生物功能而引起一系列軟骨損害的。

  另一種意見認為,細胞的膜缺陷狀態是構成本病發病的生物化學基礎。他們發現本病患兒紅細胞的膜脂組成中磷脂減少,膽固醇/磷脂的分子比增加,在磷脂中又以磷脂醯膽鹼(PC)降低為主,鞘磷脂(SM)變化較小,SM/PC的分子比升高。這些變化意味著生物膜的老化。上述情況同樣也見於本病患兒屍檢材料的軟骨分析中。他們認為生態環境低溫、低硒和食物單調(磷脂攝入不足)的共同作用,導致膜系統脆弱和抗氧化能力降低而發病。

  還有一種意見認為,外源性自由基既可引起軟骨細胞壞死,又可導致軟骨細胞代謝異常。後者將合成和分泌富含Ⅰ型膠原的異常基質,發生速度快、粒度小、結晶度低的異常礦化,從而引發本病的病理化學過程。用病區糧、水飼養小鼠,發現軟骨基質中Ⅰ型膠原增多,Ⅰ型/Ⅱ型之比增加。

  上述氨基多糖、膠原和細胞膜系統的變化,都為探討軟骨損害的發生機制提供了有益線索,但對於解釋病因如何選擇性作用於軟骨的特定部位和啟動一系列特徵性改變,還存在較大距離。

  3.病理 本病以侵犯骨關節系統為主,其他組織和系統,如肌肉組織、內分泌腺、消化系統、迴圈系統也可受累。病變性質一般均以營養不良退行性變為主。主要侵犯軟骨內化骨型骨骼的透明軟骨部分(如四肢骨)。病變呈對稱性,關節增粗,呈短肢畸形,通常負重大、活動多的關節受累最重。軟骨組織的病理改變主要有以下兩種:

  (1)軟骨的基本病理變化:首先侵犯骨骺軟骨板,其次累及關節面軟骨,出現骨骺彎曲、厚薄不均、軟骨細胞排列不齊、骨化紊亂及生長延遲、停頓等現象。骨髓的毛細血管侵入軟骨板深層,常將部分軟骨帶隔斷或分割為軟骨島,這是本病的特點。有時在部分軟骨帶的基質內可發生鈣化,構成橫行骨樑。這些現象可致骨的生長停頓或延遲。骨骺軟骨板的軟骨基質亦軟化。該處軟骨細胞可完全消失,附近的軟骨細胞則聚整合團。

  本病主要累及軟骨內成骨的骨骼,特別是四肢骨,表現為透明軟骨的變性壞死及伴隨的吸收、修復性變化。軟骨細胞常見凝固性壞死,細胞核固縮、碎裂、溶解消失後,殘留紅染的細胞影子(圖5)。進而殘影消失,基質紅染,成為灶狀、帶狀的無細胞區。壞死區還可進一步崩解、液化。壞死灶周圍存活的軟骨細胞常有反應性增生,形成大小不等的軟骨細胞團(圖6)。在鄰近骨組織處,壞死部位可發生病理性鈣化;初級骨髓的血管和結締組織侵入壞死灶內,出現機化、骨化,最終為骨組織軟骨壞死以累及成熟中的軟骨細胞(肥大軟骨細胞)為主,呈現近骨性分佈。壞死擴大時,也會波及其他層次的軟骨細胞。壞死灶常為多發性,大小不一,呈點狀、片狀或帶狀。

  (2)骺板軟骨病變:骺板軟骨的壞死主要發生於肥大細胞層,重者可貫穿骺板全層。骺板深層發生壞死後,該部由幹骺端來的血管不能侵入,正常的軟骨內成骨活動停止;但壞死灶上方存活的增生層軟骨細胞還能繼續增生、分化,導致骺板的這一區域性增厚。在壞死灶的近骨邊緣常發生退行性鈣化,並可沿壞死灶的幹骺端沉積骨質,形成不規則的骨片或橫骨樑,表示正常骨化過程停頓。而骺板的其他部分成骨活動仍在繼續,因而造成骺板的厚薄不均和骨化線的參差不齊。

  當壞死灶貫穿整個骺板時,由骺核和幹骺端兩個方向進行壞死物的吸收、機化和骨化,終於導致骺板提前骨性閉合,該管狀骨的縱向生長早期停止,造成短指(趾)或短肢畸形。

  骺板軟骨病理與X線變化的對應關係參看表1。

  由於幹骺端血管豐富,骺板軟骨壞死後的吸收、機化和骨化發展較為迅速,因而其X線影像在較短時間(數月至1年)內可明顯加重或好轉愈復。

  (3)關節軟骨病變:關節面軟骨也以同樣的營養不良性病變開始,漸漸發生軟骨破壞。關節面粗糙不平,常發生軟骨潰瘍,影響關節活動,誘發疼痛。部分軟骨可脫落構成“關節鼠”。重症者,關節軟骨邊緣部增殖而呈盤狀隆突,其後常有化骨,因而關節部變粗大。滑膜也有絨毛狀增殖。絨毛脫落可成為遊離體。軟骨周圍的滑膜也常肥厚,可構成軟骨及贅骨,而致骨端更增大,邊緣不規則。此外,骨質常呈普遍疏鬆,骨小樑破壞、吸收,可形成空泡和囊腫樣結構,並可伴有增生性改變。骨質明顯變薄,可疏鬆呈海綿狀。骨髓腔擴張,髓內常出現壞死灶和空泡。肌肉、臟器和內分泌腺均伴有以營養不良性退行性變為主的病變。

  和骺板軟骨的壞死灶一樣,關節軟骨的病變也呈近骨性分佈,即首先是深層成熟中的軟骨細胞受累,常形成典型的帶狀壞死(圖7)。由於此部壞死物質的吸收較為緩慢,壞死存在時間較久,故壞死灶周邊部增生的軟骨細胞團往往更引人注目。在較大的壞死灶當壞死物質崩解、液化後,形成裂隙或囊腔(圖8)。在重力和摩擦等機械作用下,其表層軟骨組織易成片剝落(分離性骨軟骨炎),形成關節遊離體(關節鼠),而區域性關節面則留下大小不等的潰瘍。重者病變部關節軟骨可全層破壞消失,造成大片骨質裸露(圖9)。在關節面的邊緣部分,與軟骨壞死相伴隨常有軟骨增生反應,導致關節邊緣部分增厚(圖10),且可骨化而形成骨性邊緣增生物(圖11)。由此而引起患者骨端增大、關節變形和活動受限。後期關節滑膜結締組織增生、鈣化和骨化,更加重了關節粗大。由於關節軟骨的變性壞死、崩解剝落和修復增生等過程反覆進行,以致晚期病例表現為變形性關節病的改變。但從未見發生骨性關節強直。用單克隆免疫組化法顯示,關節軟骨表層的Ⅱ型膠原表達減少,Ⅰ型膠原增多;增生的軟骨細胞團有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ型膠原表達。

  本病關節軟骨病理與X線變化的對應關係參看表2。

  關節軟骨壞死的吸收機化只能從骨板殼的正常缺口處開始,修復反應相對較弱,病變發展較為緩慢。因此,在X線下關節面(骨端)的病變往往比干骺端的病變顯影較晚,修復過程發展緩慢,歷經較長時間而變化甚微。

  卡斯欽-貝克病(Kaschin-Bek disease)即大骨節病,是一種地方性軟骨骨關節畸形病,是以軟骨壞死為主的變形性骨關節病。多發生於兒童和少年,主要侵犯兒童和青少年的骨骼與關節系統,導致軟骨內成骨障礙、管狀骨變短和繼發的變形性關節病。致管狀長骨發育障礙,關節增粗、疼痛、肌肉鬆弛、萎縮和運動障礙。患者以身材矮小、短指、關節畸形、步態異常(呈典型跛行、鴨步)等為特徵。本病尚有“矮人病”、“算盤子病”、“柳柺子病”等之稱。

    
  1、小兒風溼性疾病:
  具有多發性、遊走性、以髖膝等大關節受累為多見,對天氣變化極其敏感。
  2、小兒類風溼性疾病:
  常見輕—中度貧血,外周血白細胞總數和中性粒細胞增高,可伴類白血病反應。
  X線:早期僅顯示軟組織腫脹,關節周圍骨質疏鬆,關節附近呈現骨膜炎。晚期見到關節面骨破壞。
  嚴重時類風溼因子(RF)檢查陽性。

  (一)治療

  大骨節病的病因不明,目前尚無特效的藥物治療,因此,關鍵是預防、早期發現、早期治療及控制病情進展。

  1.一般治療 大骨節病的早期治療包括採用改換水糧,增加主食中大米和豆類比例,配合促進生長髮育、具有解毒和抗氧化作用的藥物,

  2.抗氧化藥物 主要有亞硒酸鈉、硒酵母、高硒雞蛋、維生素E、維生素C、硫痠軟骨素鈉等。亞硒酸鈉的服法可為每週一次,5歲以下0.5mg,6~10歲1.0mg,10歲以上2.0mg。1個療程為1年。

  3.補硒 對大骨節病活躍重病區的兒童可採用普食硒鹽、加服適量硒片的方法,進行防治效果的X線觀察。每年拍攝X線手片,同時定期檢測兒童發硒含量;用X線陽性檢出率及幹骺端病變轉歸修復率作判定依據。

  4.晚期治療 晚期病例的治療原則是減輕疼痛、保護關節功能。藥物方面可選用阿司匹林、保泰鬆及吲哚美辛(消炎痛)等。

  5.中藥 中藥方面可用骨刺片、骨健靈等。

  6.物理療法 關節疼痛,肌肉攣縮,運動障礙者採用物理療法。

  7.手術 晚期重症關節畸形者,酌情采用手術矯形,或切除增生的贅生物與關節內遊離體。

  (二)預後

  當疾病尚在前驅或為第Ⅰ度時,如能離開流行區,疾病常可不再發展,而且日趨恢復。至疾病第Ⅱ度時,如骺板不繼續鈣化或骨化,範圍不擴大,預後仍好。達第Ⅲ度時,骺板已骨化,則很難恢復。本病對生命無直接威脅,可活到老年,對兩性的生殖能力也無明顯影響,但對勞動力的影響甚大。

  1.一般常規檢查 血象一般正常,可有生化代謝異常:

  (1)病人的血、尿、頭髮中的硒,維生素E和谷胱甘肽過氧化物酶的活性等偏低。

  (2)血中乳酸脫氫酶、丙氨酸氨基轉移酶、肌酸激酶、α-羥丁酸脫氫酶和鹼性磷酸酶的活性增高。

  (3)紅細胞膜磷脂總量減少,其中卵磷脂明顯減少,神經磷脂有所增加,膽固醇/磷脂與神經磷脂/卵磷脂之比值均升高。紅細胞脆性增加,流動性降低,抗氧化和抗溶血能力降低,紅細胞脂質過氧化產物增加等。

  (4)尿中尿肌酸、尿羥脯氨酸、尿黏多糖及尿總硫增高,肌酐減少。這些生化代謝改變可發生在X線改變之前。流行病學觀察證實,在流行區人群監測中,上述指標可用於早期診斷,並可作為反映病情活躍程度的參考。

  肝腎功能大多在正常範圍。免疫功能一般低下,如E-玫瑰花環形成率、T淋巴細胞轉化率和C3均偏低。腎上腺皮質應激儲備功能也趨減退。

  2.與骨、軟骨代謝有關的檢查 大骨節病除骨軟骨損害和骨骼肌萎縮外,其他組織臟器迄今尚未證明有何規律性改變。對於軟骨及繼發的骨質改變,目前還缺乏可靠的、簡便易行的實驗室檢測手段。另外,本病已形成的骨骼病變可延續終身,早年研究者對本病所做的一些實驗室檢查,其所見究竟哪些是本病所固有的,哪些是繼發反應或合併其他疾病的結果,也不易分辨。近年來有些檢查是為研究發病機制而進行的,對觀察群體有其意義,應用於個體價值不大。這裡介紹近年來的一些主要研究結果。

  (1)血漿鹼性磷酸酶(ALP)活性升高,特別是X線有典型改變的大骨節病兒童較病區健康對照和非病區健康對照均有顯著增高。在沒有明顯肝、腎等臟器損害的情況下,ALP主要來自骨骼,反映成骨細胞功能活躍。

  (2)尿中羥賴氨酸明顯增高,且隨X線所反映的病情加重而上升。但同樣為膠原降解產物的羥脯氨酸變化卻不太規律。有的報告中尿羥脯氨酸在活躍重病區有增高趨勢,有的報道則相反。

  (3)尿中硫痠軟骨素(Chs)的排洩量升高,反映軟骨基質的分解增多。Chs的硫酸化程度降低,用醋酸纖維素薄膜電泳法查出病人尿中Chs的電泳遷移率明顯變大,說明Chs的分子量變小。

  (4)血液硫酸化因子活力低下(見前文)。

  3.與肌肉代謝有關的檢查 由於本病病人骨骼肌萎縮出現較早,故很早就有人測定反映肌肉代謝的一些成分。早年和近年檢測的結果大同小異。基本變化是血中肌酸、肌酐含量減少,尿肌酸含量明顯升高,尿肌酐偏低或變化不顯著。

  4.紅細胞形態與功能改變 在光鏡下,本病患兒血中靶形紅細胞出現的頻率增多。在掃描電鏡下,變形的紅細胞(棘狀細胞和口狀細胞)增多。這些都提示本病的紅細胞膜有結構與功能的異常。前面我們已談過本病患兒紅細胞膜的總磷脂量減少,磷脂中各種組分的比例失常,表明紅細胞膜的脂質雙層結構有一定改變。在功能方面,發現紅細胞膜上的Na ,K -ATP酶活性有下降趨勢,紅細胞骨架蛋白之一的肌動蛋白有增加趨勢,熒光偏振技術測定結果表明紅細胞膜的流動性稍有降低。

  5.血清酶譜 應用生化自動分析儀檢測,發現本病患兒血漿中的穀草轉氨酶(GOT)、谷丙轉氨酶(GPT)、乳酸脫氫酶(LDH)、α-羥丁酸脫氫酶(α-HBDH)、肌酸激酶(CK)、γ谷氨醯轉移酶(γ-GT)等均較對照組增高。雖然這些變化程度較輕,但在統計學上有顯著差異,並在多個病區的檢查中能得到重複。這些改變提示本病除骨、軟骨受累外,還可能有其他組織細胞輕微的、可逆性的損害。

  6.與機體低硒有關的改變 本病病人的血硒、發硒、尿硒、紅細胞硒均降低,含硒的血液谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性下降;與此相一致,血中脂質過氧化物的含量明顯高於非病區對照人群。應注意的是,這些變化主要反映了病區人群與非病區人群之間的差異;同樣居住在病區的人群,則無論病輕組、病重組、或病區健康組之間,都看不出有何規律性的差別。

  7.免疫功能狀況 永壽縣大骨節病科學考察的檢測表明,病人的免疫球蛋白IgG、IgA、IgM均無顯著變化。但來自內蒙古的報道稱本病病兒的IgM明顯低於對照組。

  在永壽縣考察中測定病人血清中9種抗體(包括抗軟骨細胞抗體、抗心肌抗體、抗線粒體抗體、抗骨骼肌抗體等)均為陰性。提示本病不像是自身免疫性疾病。

  本病的軟骨壞死如侷限在骺板或關節軟骨原範圍內,則X線並不能顯示;只有當壞死後出現繼發修復性改變,發生病理性鈣化、骨化,或波及相鄰的骨性結構使之發生破壞或變形時,才表現為各種X線改變。因軟骨壞死而繼發的骨質改變的X線影像已見表1,2。 X線徵象分類:

  我國學者在永壽縣大骨節病科學考察中,曾將本病的X線徵象概括為以下5類:

  1.鈣化帶變薄、模糊、中斷、消失:這裡的“鈣化帶”既指骺板軟骨深層的臨時鈣化帶,也包括骨骺和腕、跗骨骨化核周圍肥大軟骨細胞的鈣化帶。當軟骨壞死涉及這些部位時,原來沉著的鈣鹽吸收消失,X線出現鈣化帶變薄、模糊、中斷、消失等改變。

  2.凹陷、硬化 幹骺端、骨化核邊緣或骨端的凹陷,提示該處軟骨壞死不能成骨,但壞死灶外圍存活的軟骨還可繼續成骨。幹骺端、骨端、骨化核周緣的硬化,則提示該局部發生病理性鈣鹽沉積增多或出現較多瘢痕性骨組織,故在X線顯示密度高的陰影。

  3.鈣化帶再現 指幹骺端凹陷處的骺側重新出現一條鈣化帶。提示骺板壞死灶上部(骺側)軟骨組織重新出現鈣化的肥大細胞層。

  4.骺變形,線早期閉合 骺變形提示骨化核周圍的軟骨某一局部發生壞死,該部軟骨內成骨受阻,其餘部分軟骨內成骨照常進行,從而造成骺核的各種形態異常。骺線早期閉合則表明骺板限局性或全長髮生全層壞死,並進而機化和骨化,在X線表現為較正常幹骺閉合年齡提前發生骺線穿通。

  5.關節增粗,短指(趾)畸形是本病晚期的X線徵象。因伴有繼發性骨關節病可發生關節變形。

  X線診斷本病的影像學特點:X線診斷本病以手、腕片為主,必要時加拍踝關節側位及足正位片。指骨幹骺端的改變發生較早,變化較快,但有些輕微的改變不僅可見於本病,也可見於非病區健康兒童或其他骨病。指骨遠端為無骺核骨端,由於解剖生理所決定,本病的骨端損害X線顯影較晚,發展緩慢,但在診斷上更具有意義。特別是病變早期,在患者尚無明顯臨床症狀時,可先有指骨病變的X線表現。通常先攝手部X線片,以手部幹骺端改變作為X線早期診斷的依據。必要時可加攝踝關節側位及足正位片。1982年制定的大骨節病X線診斷標準如下:①掌指骨:A.幹骺端:a.幹骺端先期鈣化帶出現小凹陷或鈣化帶中斷,伴有區域性骨小樑結構紊亂;b.先期鈣化帶部位硬化增寬、不整;c.幹骺端各種形態的凹陷伴硬化;d.有凹陷骺側先期鈣化帶出現(不包括小指中節和拇指近節)。B.骨端:a.骨性關節面模糊變薄、中斷、毛糙不整,呈鋸齒樣改變;b.骨性關節面平直、凹陷、硬化;c.骨端邊緣缺損或附近出現鈣化骨化灶;d.骨端變形,關節緣骨質增生,骨小樑結構紊亂,囊樣變。C.骨骺:a.骨骺關節面模糊、凹陷、鈣化;b.骺核與幹骺端明顯或區域性接近;c.骺線侷限性過早融合或區域性硬化;d.骺核邊緣模糊、中斷不整或凹陷硬化;e.骺核形態異常、破壞殘留、消失或再現。②腕骨:A.邊緣侷限性模糊、毛糙、硬化;B.侷限性缺損或破壞;C.變形、擁擠或囊性變;D.破壞、缺少(未出現或消失)。③距、跟骨:A.邊緣模糊、毛糙,骨結構紊亂不整;B.關節面缺損和(或)硬化不整;C.塌陷、硬化;D.跟骨縮短變形。④跖、趾骨:A.足趾骨改變類似指骨;B.趾基節幹骺端出現凹陷並伴硬化。

  上述X線徵象需與臨床密切結合。在非病區,不能僅根據X線徵象診斷大骨節病。在病區居住6個月以上者,可按下列原則診斷本病:①骨端具有任何一項X線徵象;②其他X線徵象有兩個或兩個以上;③單個部位X線徵象需結合臨床或加拍其他部位的X線平片,陽性者可診斷,陰性者則作為觀察物件;④X線徵象不明確而有臨床表現者,應作為觀察物件。

  此外,根據X線所顯示病變的程度可以分期。早期限於幹骺端先期鈣化帶病損、骨小樑結構紊亂、骨骺關節面和腕骨、指骨遠端骨性關節面模糊凹陷硬化或毛糙不整。中期骺核與幹骺端明顯接近,發生幹骺侷限性過早融合。晚期幹骺完全融合,掌指骨明顯短縮,骨端增粗變形。

        四肢關節增粗,變形,運動障礙,骨質破壞及增生硬化等病變殘留終生。

       骨質破壞指區域性骨質為病理組織所取代而造成的骨組織缺失。它是由病理組織本身直接使骨組織溶解吸收,或者由病理組織引起的破骨細胞生成及活動亢進所致。骨皮質和骨鬆質均可以發生破壞。

       骨質增生硬化是指由於骨質增生構成關節的軟骨、椎間盤、韌帶等軟組織變性、退化,關節邊緣形成骨刺,滑膜肥厚等變化,而出現骨質塌陷,隨後則出現軟骨下骨硬化現象。

  根據目前對本病病因學的認識,仍主張開展綜合性的預防措施,包括:

  1.改善水、糧質量 鑑於研究顯示病區水、糧與發病有關,特別是糧食中鐮刀菌汙染嚴重,改水、換糧或提高穀物的質量,是群防群治本病的主要措施。黑龍江省有關地區的10年防治經驗,說明本法有效。

  (1)改水:水質的改良可從兩個方面著手:①加藥改水,如加入滷鹼、硫酸鈉、硫磺、石膏或草木灰浸出物等;②淨化水質,如打深井、引泉水、飲用過濾水或開水等。針對病區居民飲水礦化度較低、自然汙染較重的情況,應努力改良水質。有條件的地方可依據當地水文地質條件打深井,或引水質好的泉水入村。應加強對飲水水源的保護,防止汙染。水質不良、有機物含量高者可因地制宜修建濾水設施,集中濾過,統一供水。

  (2)換糧:將病區居民的口糧由病區自產穀物改換國庫糧或改旱田為水田,改主食玉米為大米,可使本病的病情得到基本控制。研究認為病區自產穀物(玉米、小麥)鐮刀菌汙染嚴重,但稻穀的殼使大米隔絕了汙染而不致病。但大面積防治採用換糧或改主食為大米,常受客觀條件的限制。有的建立兒童食堂,使易患幼兒、少兒進食非病區糧或主食大米。

  (3)護糧:通過改善收割條件,提高穀物質量,減少致病物質進入人體,降低發病率。具體措施包括在穀物收割期間,改善農業操作,提高機械化水準,減少穀粒接觸土壤而汙染的機會。提倡割、運、打、涼四快。嚴格控制入庫穀物的水分在15%以下,改善貯存條件等。

  2.補硒 鑑於流行病學調查及實驗病理研究提示,大骨節病的發生、發展與硒的攝入不足有關,補硒已成為群眾性預防大骨節病的主要措施。許多地區的經驗顯示,補硒不僅可有加速幹骺端病變的修復、制止病變加重的作用,而且對預防大骨節病的新發有效。具體補硒方法有:

  (1)硒片:每片含亞硒酸鈉1mg。一般5歲以下給0.5mg,5~10歲1mg,11歲以上2mg,每週服藥1次。此法簡便,但藥價較貴,不適宜於大面積防治。

  (2)硒蒸餾水溶液:用0.1%濃度,5歲以下服0.5ml,6~10歲1ml,11歲以上2ml,每週服1次。硒的水溶液在體內吸收較片劑好,且價廉,但大面積防治應用不方便。

  (3)硒鹽:用亞硒酸鈉片16mg加入1kg食鹽中攪勻,接近1/6萬,即16.67ppm;也有的用亞硒酸鈉粉劑0.5kg加原鹽45kg,攪勻後按比例加工成1/6萬的硒鹽或硒碘鹽;或用15ppm硒水溶液噴霧加入食鹽食用。此類加硒食鹽具有服硒生活化、價格低廉、無副作用等優點,便於開展大面積防治。

  (4)硒糧:在農作物揚花期,用亞硒酸鈉水溶液噴灑,每畝用亞硒酸鈉0.5g~1.0g。此法可使糧食中硒含量提高4~10倍,且可使無機硒轉變為有機硒,有利於機體吸收。但此法較費勞力,尚缺少行之有效的管理辦法,乾旱地區不便使用。

  (5)其他高硒食品:如富硒酵母、高硒雞蛋、富硒醃製食品及其他富硒食物(鮮大蒜、鮮蘑菇、魚、蝦及豬、牛腎等),均可根據各地情況因地制宜,適當予以補充。

  總之,由於大骨節病的發病受制於多種因素,有效的預防需從多環節採取綜合性措施,如以本病著名的永壽縣為例,通過“服硒、改水、管糧、吃雜”,大骨節病的患病情況自1980年至1986年下降約60%,在後3年無新發病例。

1.宜吃蛋白質含量高的食物; 2.宜吃鐵元素含量高的食物; 3.宜吃維生素C和B含量高的食物。

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建議
鴨蛋 含有豐富的蛋白質,且沒有燥性,可促進組織的修復,從而促進本病的康復,非常適合組織損傷性疾病的患者食用。 1-2個清蒸食用。
牛肉 含有豐富的蛋白質,具有改善組織免疫功能,促進炎症的恢復,與利尿作用的冬瓜或蘿蔔同燉食用非常完美。 牛肉200g與蘿蔔100g同燉食用。
豆奶 含有豐富的植物性蛋白質和動物性蛋白質,能夠改善組織免疫功能,促進組織修復。 250毫升每天。

1.忌吃辛辣刺激性的食物; 2.忌吃了寒涼性的食物; 3.忌吃鹽分過重的食物。

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建議
醬 菜 屬於辛辣刺激性的食物,可誘發區域性組織血管的擴張,造成區域性腫脹加重,不利於本病的恢復。 宜吃無辛辣刺激性的蒜薹。
西瓜 屬於寒涼性的食物,不利於出血的吸收,同時又增加血栓形成的風險,減少組織腫脹的恢復時間。 宜吃南瓜。
臘肉 屬於醃製的食物,含有豐富的亞硝酸鹽,對本病的損傷是比較明顯的,一方面可增加血壓,一方面可造成血液粘稠,影響恢復。 宜吃新鮮的豬肉。