本文主題:血色病專題 -- 血色病的原因 血色病的治療方案

血色病

  血色病(hemochromatosis,HC)又叫遺傳性血色病(hereditary hemochromatosis,HHC,HH),屬於常見的慢性鐵負荷過多疾病,是常染色體隱性遺傳疾病;由於腸道鐵吸收的不適當增加,導致過多的鐵儲存於肝臟、心臟和胰腺等實質性細胞中,導致組織器官退行性變和瀰漫性纖維化、代謝和功能失常。主要臨床特點為皮膚色素沉著、肝硬化、繼發性糖尿病。

       自1865年Trousseau首先報道一例血色病後,過去認為本病是由於飲酒過多或飲食等外界原因而引起的。以後經過檢測HLA型別,並經統計學處理證明本病的發生是與第6號染色體上短臂HLAⅠ類複合物緊密相關。主要是HLA-A3-B14,HLA-A3-B7,其頻率比正常人明顯為多,1989年發現HLA-A2及A11是第二個常見等位基因,也有報道HLA-A1-B3及HLA-A3-B15異常基因,經家系調查及HLA型別調查證明是常染色體隱性遺傳性疾病。

  在同一家族中與HLA的h(血色病)等位基因及HLA-H位點抗原相互傳遞,而形成純合子或雜合子。有任何一個異常h的單倍型(Hh)為雜合子;沒有異常單倍型,有二個正常單倍型(HH)者為正常。按孟德爾常染色體隱性遺傳模式遺傳。

  近年來,由於人類全部染色體圖形已弄清。很多學者對第6號染色體短臂用小衛星DNA標誌測序,Southern印跡,家系分析等,結果發現血色病基因與D6S105很近(Jazwinska等,1993)。D6S105離HLA-A遺傳距離約2cm(Centi Morgan,釐摩根),與血色病高度相關。1996年Feder等通過基因測序、晶體蛋白分析證實本病是由於HPE基因突變,最常見的是在第845個核苷G→A使第282個氨基酸部位的胱氨酸→酪氨酸即845A(或C282Y,C代表胱氨酸,Y代表酪氨酸);另一常見的突變是第187個核苷C→G第63個部位的氨基酸組氨酸→天冬氨酸即187G;H63D(H代表組氨酸,D代表天冬氨酸),第三個HFE基因突變是193T(S65C)第65個部位絲氨酸S→胱氨酸C等,其他尚有少數HFE突變基因特殊型別的報道。

  在世界上已證明C282Y是本病的主要基因突變型別,先證者純合子中約佔80%~90%(在英國約90%,北美為83%),在非C282Y基因突變中的21%~43%為H63DC282Y/H63D複合,佔7%。Mura等曾檢測先證者711例中C282Y佔86.8%,H63D佔75%;也有報道S65C佔7.8%,後者大多為輕型患者。

  

  血色病(hemochromatosis,HC)又叫遺傳性血色病(hereditary hemochromatosis,HHC,HH),屬於常見的慢性鐵負荷過多疾病,是常染色體隱性遺傳疾病;由於腸道鐵吸收的不適當增加,導致過多的鐵儲存於肝臟、心臟和胰腺等實質性細胞中,導致組織器官退行性變和瀰漫性纖維化、代謝和功能失常。主要臨床特點為皮膚色素沉著、肝硬化、繼發性糖尿病。

  遺傳性血色病的臨床表現可誤診為糖尿病,特發性心肌病,風溼性關節炎,退行性關節炎,酒精性肝硬化,甲狀腺功能低下等許多其他疾病。提高對此類患者血色病傾向的警惕,並進行SI,血清鐵蛋白及轉鐵蛋白飽和度的篩選試驗,鑑別診斷並不困難。本症主要應與其他原因的肝硬化及糖尿病、慢性腎上腺皮質機能不全症、黑變病等鑑別。

  1.皮膚色素沉著

  (1)肝硬化患者可出現色素沉著、肝源性糖尿病,臨床可酷似HC;但肝硬化患者常有肝炎、營養不良、血吸蟲病等病史,HC家族史陰性,肝功損害比HC明顯,部分病人肝炎病毒免疫學檢查可呈陽性,肝穿結果與HC有明顯區別。

  (2)慢性腎上腺皮質機能不全症常有明顯的色素沉著,易與HC混淆,尤其是個別患者可合併糖尿病則更易誤診為本病,但慢性腎上腺皮質機能不全者一般無肝損害,心臟多縮小,腎上腺皮質功能檢查顯示低下,皮膚活檢無鐵質沉積現象,故可予鑑別。

  (3)黑變病患者常見於中年女性,以面部色素沉著為主,病因不明,可能與日晒、化妝品使用有關,除色素沉著外,無臟器受損、鐵質沉積及鐵代謝的實驗室異常發現。

  2.繼發性鐵負荷過多的疾病相鑑別 本病主要應與繼發性鐵負荷過多的疾病相鑑別。繼發性鐵負荷過多,鐵主要沉積於 Kupffer細胞;但是,嚴重的鐵負荷過多時,原發與繼發不易區別。

  其鑑別要點:

  (1)有原發病 如再障、鐵粒幼貧血、鐮狀貧血、腎性貧血等。

  (2)有長期反覆輸血史,每次輸血500ml,約含血紅蛋白65g/L每100g/L血紅蛋白中含鐵330mg,即有鐵215mg被輸入。在重型β地中海貧血或慢性再生障礙性貧血等患者,每年約輸注12~50單位的血,也就是說每年約輸入鐵2.5~11.0g,而正常人每天排鐵約1mg,在鐵負荷過多者可增加鐵排出量約3倍,亦即一個成人每年約可排鐵1.1g,以輸入量減去排出量,再增加腸道吸收鐵量,此量已很可觀。這些病例經過3~5年的輸血,已大大超過正常成人鐵儲存最高值1.5g。

  (3)1986年Bassett等提出:肝鐵指數(hepatic iron index)=µmol鐵/g肝乾重量÷年齡,對鑑別純合子與雜合子、酒精性肝病與小量鐵濃度隨年齡增長而增加的鑑別有一定意義。正常時肝鐵指數在1.0 左右,血色病純合子均大於2.0,雜合子與酒精性肝病均小於1.8,血色病雜合子比酒精性肝病更低(Summers等,1990)。

  區域性性含鐵血黃素沉著症主要發生於肺、腎臟,嚴重的含鐵血黃素沉著可導致缺鐵。遲發性皮膚卟啉症(PCT)是一種以卟啉生物合成缺陷為特徵的疾患,有時也可伴有實質器官的鐵沉積過量,PCT中鐵負荷的增高幅度通常不足以引起組織損傷,部分患者則伴有丙型肝炎感染。酒精性肝病可出現組織鐵儲存增加,並達到HC 中所見到的程度,可以進行C282Y等基因檢測相鑑別。


  目前尚無有效的根治療法,常用的治療措施包括去除體內多餘的鐵和對受損器官進行支援療法。一旦確定為本病的患者應立即進行治療,儘快減輕體內鐵負荷,使體內鐵含量達到正常或接近正常水平,這是延長生存期,使組織損害逆轉的最好方法,常用的治療方法如下:

  1.飲食方面

  HHC患者應該平衡膳食,多進食各種蔬菜水果、豆類、穀物、低脂奶製品;減少高鐵食品攝入量,魚類和家禽含鐵量低於肉類和海產品;飲用茶和咖啡可以減少鐵攝入量;儘量不飲酒或者少飲酒;避免補充鐵離子、含鐵複合維生素,不要補充鋅和止咳糖漿;避免進餐時補充維生素C,可以在餐間飲用橙汁等維生素豐富果汁。海產品含有細菌,對HHC可能造成致命的感染,故應該仔細清洗炊具和海產品、海產品充分加工。用玻璃或者陶瓷而不是鐵鍋及不鏽鋼炊具。

  2.靜脈放血

  減輕體內鐵負荷的最主要的,有效措施是靜脈放血療法。一般每次可放血400~500ml,每週1~2次。每次放血約能去除200~300mg鐵,每次排鐵量以血中血紅蛋白水平而異,每排出1g血紅蛋白等於排鐵3.4mg。1年中約可放血100單位(每單位 200ml)。具體放血方案應視患者體內鐵負荷程度不同而不同,每次放血前後,監測血清鐵,血清鐵蛋白與轉鐵蛋白飽和度。一般鐵逐漸移除後血清鐵蛋白會隨之下降,而轉鐵蛋白飽和度仍維持高水平。當Hb降到<100g/L,血清鐵蛋白<12g/L時應暫停靜脈放血,以後可每3~4個月放血 500ml維持治療。

  3.鐵螯合劑

  鐵螯合劑或去鐵劑是一種藥物性防止或去除鐵積聚的治療方法,現已有100多種鐵螯合劑,經體內及體外試驗,其中臨床上最常用的是去鐵胺,靜脈、肌內或皮下注射。口服吸收差,也可與靜脈放血同用。

  4.併發症的治療

  (1)糖尿病 部分病例通過放血治療可減輕症狀。通過減肥,飲食控制,口服降糖藥物及用胰島素等綜合治療可取得療效,但有時療效較差。

  (2)心臟病變 有報道部分伴有左心功能不全和快速心律失常者,去鐵後可得到改善。但充血性心力衰竭和心律失常,特別是室性心動過速將是致命的。治療方法與標準治療方法相同。

  (3)性腺功能低下 僅少數幸運者經徹底的放血治療後垂體-睪丸-月經功能恢復正常。多數由於腺垂體纖維化,所導致的性功能低下為不可逆的。性功能不全用睪酮治療可減輕症狀,少數伴有貧血的男性患者用睪酮替代治療後貧血改善。其他內分泌異常可視病情給予替代治療。

  (4)關節病變 用靜脈放血和非皮質激素藥物治療後,1/3患者的關節痛好轉,無變化或惡化者各佔1/3。關節炎性改變仍持續存在。一些患者關節功能退化持續進展,需行全膝關節或全腰關節成形術以再造完整的功能。

  5.支援療法

  肝功能衰竭、心力衰竭、糖尿病、陽痿和其他繼發性疾病的治療類似於這些疾病常規的治療方法。對於糖尿病宜使用胰島素治療,口服降糖藥效果不佳。

  終末期肝病可用原位肝移植進行治療。但是,除非首先糾正過多的鐵儲存,否則肝移植的結果不很樂觀。已經有的資料表明與其他原因的肝移植相比死亡率高,原因與肝外鐵離子沉積有關,肝移植後的死亡原因為感染和心血管併發症。


  實驗室檢查

  1.外周血 多正常晚期合併嚴重肝硬化可出現貧血、白細胞和血小板減少。

  2.血清鐵(SI) 早晨空腹血清鐵在正常人為60~180μg/dL(11~30μmol/L),而HHC在180~300μg/d(32~54μmol/L)。血清鐵水平的升高還可見於酒精性肝病患者。血清鐵對篩查HHC沒有轉鐵蛋白飽和度可靠,但是可以用於檢測放血療法效果。

  3.血清鐵蛋白 (Ferritin) 血清鐵蛋白在正常男性為20~200μg/L(ng/ml),在正常女性為15~150μg/L(ng/ml)。男性:HHC病人為300~3000μg/L,女性HHC病人為250~3000μg/L。血清鐵蛋白升高還可見於炎症感染、惡性腫瘤、甲亢、慢性肝病。血清鐵蛋白水平每增加1μg/L反映體內鐵儲存增加約65mg。

  4.轉鐵蛋白飽和度 轉鐵蛋白飽和度(未飽和的鐵結合力、transferrin saturation)=血清鐵/血清總鐵結合力×100%,是一項反映鐵增加的敏感、特異性指標,早期可發現生化異常。正常人為20%~35%,而 HHC可以達到55%~100%。升高還可見於各種壞死炎症性肝病(慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝)、某些腫瘤等。

  聯合血清鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度檢測是檢測HHC的敏感性和特異性較高的方法。

  5.肝臟組織檢查 可觀察到肝組織纖維化與肝硬化的程度,並可用化學方法測定肝鐵濃度。這是診斷血色病肯定的診斷方法。用普魯士藍染色觀察可染的含鐵血黃素應作為肝活檢的常規方法。臨床上計算肝鐵指數有一定實用價值。

  肝活檢是主要的診斷手段,進行組織學檢查明確病變性質;還可以用於肝含鐵量的組織化學估測和測定肝鐵乾重。

  肝組織鐵含量測定結果顯示:HHC的每毫克乾燥的肝組織的鐵含量通常超過180pmol(正常肝臟應低於120pmol)。通常有症狀的HHC病人的肝鐵達到10000~30000μg/g(乾重)(正常:300~1500μg/g,5~27μmol/g乾重)。無併發症HHC,在鐵超過20000μg /g可以見到肝硬化和纖維化;HHC與酒精性或病毒性肝病合併存在時,肝硬化和纖維化發生於鐵離子濃度較低時;非典型或者年輕病人的早期階段,肝鐵含量小於10000μg/g。

  普魯士藍染色用來檢測鐵的含量和分佈。Ⅰ級和Ⅱ級普魯士藍染色可見於正常肝臟,Ⅲ級普魯士藍染色偶然可見於酒精性肝病;沒有其他疾病時,Ⅲ和Ⅳ級普魯士藍染色見於HHC。

  肝臟活檢測定鐵濃度並計算肝臟鐵指數(hepatic iron index,HII),HII=(μg/g乾重)/(56×年齡),或者(μmol/g乾重)/年齡。當檢出肝鐵沉著和鐵含量增高〔(HII> 1.9,普通人通常小於1(1.5),平均肝鐵濃度>50μmol/g)〕時,即可確診。假陰性罕見,脂肪肝可以有假陰性。

  6.骨髓塗片或切片 含鐵血黃素顆粒增多。尿沉渣中也可見這種顆粒。皮膚活檢可見黑色素和含鐵血黃素顆粒,約多數患者見到表皮基底細胞及汗腺中有繼發於鐵沉積的灰色素。

  7.糖耐量試驗 多異常血糖可以增高。轉氨酶常增高,但肝功能也可正常。血漿中黃體生成素,卵泡刺激素和睪酮均減少。

  8.基因檢測 隨著基因檢測的出現,HC在無症狀個體得到診斷將會非常常見。可以進行的基因檢測有C282Y、H63D等,用於基因型臨床診斷和一級親屬篩查。

  影像學檢查

  1.X線攝片檢查 手、腕或其他受累關節顯示軟組織腫脹。關節間隙狹窄、關節面不整和骨密度減低。骨質疏鬆及骨皮質囊腫也較常見。軟骨鈣化和關節周圍韌帶鈣化是關節病的晚期表現。

  2.X線攝片胸部檢查 顯示肺血管紋理增加或有胸膜滲出,可有心臟擴大。

  3.約有30%病例有心電圖異常,可出現房性或室性心律失常,期前收縮、室上性及室性心動過速、室性顫動、低電壓或ST-T段異常等改變。

  4.心臟超聲波掃描和心導管檢查可證實有限制性心肌病。

  5.心臟X線動態攝影術 可顯示心室收縮振幅減少,是查明心臟受累情況的敏感方法。

  6.肝臟計算機斷層掃描術(CT)檢查和磁共振影象檢查 鐵負荷過多的病例可顯示肝密度增高,組織鐵增加,敏感性提高。嚴重患者CT可見肝密度超過36 CT單位。

  7.去鐵胺試驗 肌注螯合劑去鐵胺(去鐵敏)500~1000mg(或10mg/kg)後,收集24h尿測鐵含量。正常人<2mg 24h="">2mg/24h),HHC>10mg/24h。

  此試驗簡便易行,對診斷有一定幫助,但對有腎功能不良者結果不可靠。在某些情況下,診斷髮生困難時,可以此治療作為診斷性試驗。


  1.晚期可因食管靜脈曲張發生胃腸道出血 肝細胞癌的發生率為29%,這一惡性併發症僅出現在有肝硬化的病例中。與其他類肝硬化相比,本病發生肝癌者較多。這種肝癌常為多中心的結節狀,而不是單一的大團塊狀,也沒有大量的甲胎蛋白釋放至血中。經皮行肝臟穿刺活檢時,若為小點狀肝癌,其結果可能為陰性。

  2.心臟併發症可發生於數天內 突然出現心力衰竭及(或)心律失常,因此有心臟受累證據者應作為急症來處理。嗜酒者更增加了發生心臟病的危險。

  3.如果出現急性劇烈的腹痛、腹脹和休克常是併發細菌性腹膜炎,在本病是一種嚴重的致死性併發症。

  4.除肝癌外,本病還可併發其他腫瘤以及發生第2腫瘤 多為晚期高齡患者。其他腫瘤包括膀胱癌、迴腸癌、結腸癌、前列腺癌等。有報道清除多餘的鐵至少7年後才出現腫瘤。

  5.糖尿病、關節病變亦是本病最常見的併發症,在發病過程中出現,應積極的給予早期治療。


  尚無特效方法,應忌酒及忌食鐵量高的食物。此外,應積極治療原發疾病。對繼發性糖尿病、心力衰竭、肝硬化、性慾減退等,應進行相應的對症治療。飲食清淡富有營養,注意膳食平衡。忌辛辣刺激食物。預防遺傳病兒的發生:一就是要做基因檢查,二是要注意生育保健,特別是在孕期,應儘量避免接觸致畸、致突變的有害因素。

1、宜吃新鮮的蔬菜水果 2、宜吃容易消化的食物

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建議
蓮子 蓮子芯含有蓮心鹼、異蓮心鹼等多種生物鹼,有清熱瀉火之功能,還有顯著的強心作用 每週2-3次,可將蓮子、銀耳與小米煮粥,共同烹飪,營養價值更高
桂圓 桂圓營養價值全面,適合慢性病患者調養身體 治療期間,可常食用,每週2-3次
蘆筍 蘆筍是一種營養保健的蔬菜,能提高機體的代謝能力,具備一定的解毒功效,經常食用可消除疲勞、改善心功能 一般人群均可食用,每週1-2次,有痛風的病人慎食

1、忌吃含鐵量高的食物 2、忌吃油膩味厚的食物

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建議
豬血 豬血的含鐵量較高,血色病主要原因是免疫因素導致鐵元素含量超標所致,因此,飲食上,應控制鐵元素的攝入量 禁忌食用
小麻椒 肥肉含有的脂肪含量高,會加重胃腸負擔,食用過多會提升血脂的含量,對血液迴圈不利 治療期間飲食宜清淡
臘肉 臘肉含有的磷、鉀、鈉的含量豐富,會加重肝腎的代謝負擔,加重血液迴圈的負荷 不適合慢性病人群和中毒後患者食用