本文主題:小兒先天性腎上腺皮質增生症專題 -- 小兒先天性腎上腺皮質增生症的原因 小兒先天性腎上腺皮質增生症的治療方案

小兒先天性腎上腺皮質增生症

  先天性腎上腺皮質增生症(congenital adrenal cortical hyperplasia,CAH)是由於腎上腺皮質激素生物合成酶系中某種或數種酶的先天性缺陷,使皮質醇等激素水平改變所致的一組疾病。常呈常染色體隱性遺傳。由於皮質醇水平降低,負反饋抑制垂體釋放ACTH的作用減弱,致ACTH分泌過多,腎上腺皮質增生和分泌過多的該酶作用前合成的激素和前體物。其臨床表現和生化改變取決於缺陷酶的種類和程度,可表現為糖、鹽皮質激素和性激素水平改變和相應的症狀、體徵和生化改變,如胎兒生殖器發育異常、鈉平衡失調、血壓改變和生長遲緩等。 按缺陷酶的種類,可分為5類:①2l-羥化酶(CYP21)缺陷症,又分為典型失鹽型、男性化型及非典型型等亞型;②11β-羥化酶(CYP11β)缺陷症,又可分為Ⅰ和Ⅱ型;③3β-羥類固醇脫氫酶(3β-HSD)缺陷症;④17α-羥化酶(CYP17)缺陷症,伴或不伴有17,20-裂鏈酶 (17,20LD)缺陷症;⑤膽固醇碳鏈酶缺陷症。 臨床上以21-羥化酶缺陷症為最常見,佔90%以上,其發病率約為1/4500新生兒,其中約75%為失鹽型,其次為11β-羥化酶缺陷症,約佔5%~8 %,其發病率約為1/5000~7000新生兒。其他型別均為罕見。


  幾乎所有CYP21突變都是CYP21和CYP21P之間重組的結果(不等交換或轉換)。約20%突變等位基因攜帶缺失突變。約75%的突變等位基因是基因轉換的結果。32%的失鹽型病人一條等位基因上有大片段缺失或轉換突變,56%在一條等位基因上有內含子2的點突變引起RNA切接異常。在體外實驗中證實這些突變使21-羥化酶活性完全或幾乎完全喪失。在單純男性化型,最常見的突變等位基因(35%)為第172號氨基酸密碼子存在替代突變(Ile變為Asn),只保有正常21-羥化酶2%~11%的活性。非經典型中最常見(39%)的突變是第281號氨基酸的突變 (Val變為Leu)。

  在基因型和表型之間存在著高度的相關性,因此,DNA分析在一定程度上可以預測酶活性,繼而推測臨床表現。


  先天性腎上腺皮質增生症(congenital adrenal cortical hyperplasia,CAH)是由於腎上腺皮質激素生物合成酶系中某種或數種酶的先天性缺陷,使皮質醇等激素水平改變所致的一組疾病。常呈常染色體隱性遺傳。由於皮質醇水平降低,負反饋抑制垂體釋放ACTH的作用減弱,致ACTH分泌過多,腎上腺皮質增生和分泌過多的該酶作用前合成的激素和前體物。其臨床表現和生化改變取決於缺陷酶的種類和程度,可表現為糖、鹽皮質激素和性激素水平改變和相應的症狀、體徵和生化改變,如胎兒生殖器發育異常、鈉平衡失調、血壓改變和生長遲緩等。 按缺陷酶的種類,可分為5類:①2l-羥化酶(CYP21)缺陷症,又分為典型失鹽型、男性化型及非典型型等亞型;②11β-羥化酶(CYP11β)缺陷症,又可分為Ⅰ和Ⅱ型;③3β-羥類固醇脫氫酶(3β-HSD)缺陷症;④17α-羥化酶(CYP17)缺陷症,伴或不伴有17,20-裂鏈酶 (17,20LD)缺陷症;⑤膽固醇碳鏈酶缺陷症。 臨床上以21-羥化酶缺陷症為最常見,佔90%以上,其發病率約為1/4500新生兒,其中約75%為失鹽型,其次為11β-羥化酶缺陷症,約佔5%~8 %,其發病率約為1/5000~7000新生兒。其他型別均為罕見。


  1.主要與11β羥化酶缺乏症(11β-OHD)鑑別 11β羥化酶(P450c11β)缺乏是CAH第二位常見的型別,僅佔5%~8%,在人群中其發病率1/1萬。

  當CYP11B1基因缺陷時,導致11β-OHD所致CAH,腎上腺11-脫氧皮質醇(S)不能轉變為皮質醇(F),脫氧皮質酮(DOC)不能轉變為皮質酮(S),最終不能合成Aldo,致使血DOC及S濃度增高,DOC也是較強的瀦鈉激素,可引起高血鈉,低血鉀,高血壓,鹼中毒,通過反饋作用,腎素-血管緊張素受抑制,使Aldo合成減少,血PRA及Aldo水平下降,由於皮質醇合成受阻,可出現腎上腺皮質功能減低症狀,ACTH水平增加,雄激素即DHEA,△4-A,睪酮,尿17-KS水平增高,出現類似21-OHD的高雄激素症狀和特徵。

  2.其他各種酶缺乏導致CAH的鑑別。

  3.失鹽型21-OHD 與慢性腎上腺皮質功能不全(hypoadrenocorticism,Addison病)鑑別,Addison病有失鹽,皮質醇減低,性激素降低,無男性化症狀,且17-OHP正常。

  4.單純男性化型CAH與下列疾病鑑別

  (1)男性者應與真性性早熟鑑別:外生殖器形態類似,但後者睪丸和陰莖同時增大,接近青春發育,17-KS及睪酮達青春期水平,但17-OHP正常,FSH,LH增高。

  (2)女性該型CAH需與真兩性畸形鑑別,雖外生殖器均可男性化,但後者血17-KS與睪酮等雄激素水平可正常。

  (3)腎上腺雄性化腫瘤:出生後雄性化症狀逐漸發展,血雄激素水平可增高,17-OHP正常,B超或CT可發現一側腎上腺腫塊。

  5.女性非典型21-OHD與多囊性卵巢綜合徵鑑別 後者多發生於生育年齡婦女,具有高雄激素症狀和體徵,且有胰島素抵抗現象;B超顯示有多個卵巢囊腫。


       1.糖皮質激素 P450c21缺乏的CAH患兒一經診斷,應立即給予糖皮質激素,如氫化可的鬆(HC)或醋酸可的鬆治療。尤其是新生兒,開始治療劑量宜大些,足以抑制ACTH分泌。兒童一般口服劑量10~20mg/(m2·d),稍大於生理需要量,總量一般分2~3次,早1/2,午、晚各1/4。一般CAH患者均需要較大劑量糖皮質激素才能抑制ACTH及雄激素水平,為了達到較好治療效果,使腎上腺皮質維持在低反應狀態,對於控制不理想者須給予一段時間的高劑量HC[20~25mg/(m2·d)]以達到適當程度的腎上腺萎縮,以後再給予接近生理需要的劑量維持。糖皮質激素劑量仍應根據身高速率、骨成熟、17-OHP、雄烯二酮、睪酮、血皮質醇等指標綜合分析來調整。如患者已進入至成年期(>16歲),此時骨骺已閉,可在睡前給予一次0.25~0.5mg地塞米松以抑制次日清晨ACTH分泌。在應激狀態下,應增加糖皮質激素劑量至原劑量2~3倍,避免發生腎上腺皮質功能減退危象。

  女性患者需終生糖皮質激素替代治療;單純男性化型CAH的男性患者至成人期,已達到最終身高,故可中斷治療。但遇到應激時應根據輕重程度適當補充一些糖皮質激素;失鹽型者,無論男女均應終生治療。對於伴有真性性早熟者,同時給LHRH-a治療,劑量4μg/(m2·d)。

  在糖皮質激素治療的同時給予鹽皮質激素(如9α-FHC),可明顯改善失鹽狀態,且有利於改善臨床其他症狀和體徵,減少糖皮質激素劑量,避免引起庫欣面容和生長障礙。新生兒及嬰兒對失鹽耐受性差,需要較大劑量9α-FHC 0.15~0.3mg/d,有時每天需飲食中加入1~2g鹽;小齡兒童劑量為0.05~0.15mg/d。

  2.急性腎上腺皮質功能衰竭處理

  (1)糾正脫水:輕、中度脫水,在初2h內靜滴5%~10%葡萄糖生理鹽水20~40ml/kg。

  (2)糾正低血鈉:補鈉量(mmol/L)=(135一測得值)×0.6×體重計算,初8~12h給予總量的一半,餘半量放入維持量中補給;可用9α-FHC 0.05~0.1mg/d口服;對於輕度低血鈉,<2 nacl="" 0="" 1="" 0="" 2g="" kg="">2歲可從食物中攝入鹽,不必另加鹽。

  (3)糾正嚴重高血鉀:按葡萄糖0.5g/kg加胰島素0.3U/kg靜滴。

  (4)補充HC 100~200mg/(m2·d)或醋酸可的鬆125~250mg/(m2·d),分3次口服,1周後減量,3~4周後減至維持量。

  3.手術處理 21-OHD程度不同,導致女性患者外生殖器男性化程度不同,輕者出生後僅陰蒂稍有肥大,隨著外陰的正常發育而被掩蓋,無需手術;如陰蒂肥大已影響到性別判斷,那麼應儘早在2歲內進行陰蒂整形手術。部分患兒同時有陰脣不同程度的融合,陰道口狹窄,故往往需在青春發育以後,必要時在婚前進行陰道成形擴張術。

  

  實驗室檢查:

  1.ACTH1~24興奮試驗 對於經典型21-羥化酶缺陷症病人,根據臨床表現和基礎17-OHP,一般可以明確診斷。血清17-OHP基礎值不能提供足夠的診斷依據時,有必要進行 ACTH1~24興奮試驗。一般而言60min時17-OHP水平在10ng/ml以上考慮非經典型21羥化酶缺陷症的診斷。每個實驗室都應根據21羥化酶缺陷症雜合子攜帶者和正常人確定出自己的診斷標準。

  對於新生兒。如果根據外生殖器兩性畸形懷疑CAH,ACTH1~24興奮試驗必須推遲到出生24h後進行。如果在出生後馬上取標本則會有較高的假陽性率和假陰性率。

  ACTH1~24 興奮試驗還有助於鑑別診斷。在其他酶缺陷的CAH病人中17-OHP也會升高,如11β-羥化酶缺陷症或3β-羥類固醇脫氫酶缺陷症。為了鑑別各種酶缺陷,最好的方法是在0,60min檢測17-OHP,DOC,皮質醇及11-脫氧皮質醇、17-羥孕烯醇酮、DHEA和雄烯二酮。如果是幼小的嬰兒,採血量是個問題,則可以只在60min時取血。前體物質與產物的比值對鑑別各種酶缺陷尤為有用。如果診斷仍不明確,應該對患者進行試驗性治療,然後在糖皮質激素部分減量或完全終止後再次檢查。

  2.失鹽的檢查 PRA(血漿腎素活性)值升高,特別是PRA與24h尿醛固酮比值增加標誌著醛固酮合成障礙。在迴圈血中ACTH,17-0HP和孕酮水平高,但醛固酮水平正常的病人中這些指標也會升高,這樣沒有很好控制的單純男性化病人生化表現會與失鹽型混淆。鹽皮質激素治療可以對這些病人腎上腺抑制,有助於二者的鑑別。理想狀態下,血漿和尿醛固酮水平應該與PRA和鈉平衡相關,從而有助於對臨床型別的準確判斷。在分析腎素水平的意義時,必須注意新生兒正常值高於年齡較大的兒童。

  3.用於診斷和監測21-羥化酶缺陷症的其他激素 其他一些生化診斷實驗可供考慮,但目前很少能廣泛開展。21-脫氧皮質醇能夠檢測出超過90%的CAH攜帶者。雄激素代謝物(3α-雄烷二醇葡萄糖苷酸)的水平在非經典型21-羥化酶缺陷症病人中升高,與雄烯二酮和睪酮水平高度相關。17-OHP尿中的主要代謝物孕三醇也可用於21-羥化酶缺陷症的診斷。另外,尿孕三醇葡萄糖苷酸可以用於監測治療效果和是否治療過度。作為酶聯免疫分析或RIA的代替方法,尿類固醇代謝物可以通過GS/MS方法檢測,這種方法可以使CAH和其他類固醇代謝疾病相關指標同時得到檢測。

  其他輔助檢查:

  1.性染色體檢查 女性細胞核染色質為陽性,男性則為陰性,女性染色體計數性染色體為XX,男性則為XY,可確定其真正性別。

  2.B型超聲檢查 先天性腎上腺皮質增生女性假兩性畸形的內生殖器正常,B超和經插管X線造影能顯示子宮和輸卵管。B超、CT、MRI有助於鑑別腎上腺增生或腫瘤,先天性增生為雙側腎上腺對等增大,而腫瘤多為單側孤立腫塊,可有鈣化,因出血和壞死可形成液化腔。

  3.其他 女性腎上腺皮質增生假兩性畸形者,用尿道鏡檢查尿生殖竇,可見陰道開口於子宮頸,若家族中有21-羥化酶缺乏者,可採用聚合酶鏈式反應(PCR)、羊膜細胞HLA分型和DNA進行分析。


  隨著骨骺成熟提前、早閉,導致成人身高明顯低於正常;出現不同程度的腎上腺皮質功能不足表現,如嘔吐、腹瀉、脫水和嚴重的代謝性酸中毒,難以糾正的低血鈉、高血鉀症,導致血容量降低、血壓下降、休克,迴圈功能衰竭;睪丸發育欠佳,無精子或少精子症;男性患者伴有真性性早熟,女性患者月經初潮延遲、繼發性月經過少或閉經;引起男女生育能力下降等。

  1.新生兒CAH的篩查 主要指新生兒21-OHD的篩查診斷。目的是預防危及生命的腎上腺皮質危象以及由此導致的腦損傷或死亡、預防女性患兒由於外生殖器男性化造成性別判斷錯誤,預防過多雄激素造成的以後身材矮小,心理、生理髮育等障礙,使患兒在臨床症狀出現之前及早得到診治。

  新生兒CAH篩查方法是對每位出生的嬰兒在生後3~5天,於足跟採血,滴於特製的濾紙片上,通過用各種檢測方法,如酶聯免疫吸附法(ELISA),熒光免疫法等測定濾紙血片中17-OHP濃度來進行早期診斷。正常嬰兒出生後17-OHP可>90nmol/L,12~24h後降至正常。17-OHP水平與出生體重有一定關係,正常足月兒17-OHP水平在30nmol/L以下,出生低體重(1500~2700g)為一40nmol/L,極低體重(<1500g 50nmol="" l="" 17-oht="" 17-ohp="">500nmol/L為典型CAH,150~200nmol/L可見於各種型別的CAH或假陽性。17-OHP篩查的陽性切割點仍應根據各實驗室方法制定,並通過長期觀察、總結經驗來加以調整。陽性病例需密切隨訪,通過測定血漿皮質醇、睪酮、DHEA、DHA及17-OHP水平等以確診。

  2.產前診斷和治療 對CAH先症者及父母應進行21羥化酶基因分析。當母親再次懷孕時,於孕4~5周時,口服地塞米松20μg/(m2·d)(一般1~1.5mg/d),在孕9~11周時,絨毛膜(CVS)活檢做染色體檢測,DNA進行CYP21B基因分析,如上述結果提示該胎兒為男性,雜合子或正常胎兒,可中斷地塞米松治療。羊水檢測提示胎兒為女性純合子患兒的可能性大時,那麼地塞米松治療至胎兒出生為止。

1.宜吃高蛋白有營養的食物 2.宜吃維生素和礦物質含量豐富食物 3.宜吃高熱量易消化食物

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建議
雞蛋 屬於富含蛋白質的食物 ,對身體大有裨益,可以補充優質蛋白,是價廉物美的營養食品 每日一個到兩個即可,可以煮食或者與其他蔬菜炒食,還可以煲湯
雞腿菇 含有豐富的硒元素以及不飽和性的脂肪酸,具有很好的改善機體免疫功能的作用,還可減少本病惡變的風險 每週兩次,炒食,適量食用
小米粥 易於消化,富含營養,可以迅速被人體所吸收,幾乎沒有食用禁忌症 煮食,每日早晚食用即可

1.忌吃油膩難消化食物 2.忌吃油炸、熏製、燒烤、生冷、刺激食物 3.忌吃高鹽高脂肪食物

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建議
油條 屬於特別油膩的食物,而且加工此種食物的油都屬於質量比較差的油,對人體極為有害 建議適當的少食用一些
麻椒 具有辛辣刺激性,可造成血管黏膜的通透性增加,從而增加本病感染細菌的風險。 宜吃無辛辣刺激性的調味品
醬菜 鹽分的含量比較大,可造成水鹽瀦留從而增加體溼,可造成炎症反應的加重,區域性的滲出增加 宜吃新鮮的蔬菜