本文主題:過敏性血管炎和肉芽腫病專題 -- 過敏性血管炎和肉芽腫病的原因 過敏性血管炎和肉芽腫病的治療方案

過敏性血管炎和肉芽腫病

  過敏性血管炎和肉芽腫病即變應性肉芽腫(allergic granulomatosis,AG)也稱過敏性肉芽腫或過敏性肉芽腫性血管炎。是一種以肺內及系統性小血管炎症、血管外肉芽腫及高嗜酸粒細胞血癥為特點的一種自身免疫性肉芽腫性血管炎。是以哮喘、嗜酸性粒細胞增多和血管外肉芽腫形成為特徵的血管炎性疾病。病變主要累及中小動脈。最早在1951年Churg和Strauss將這一組疾病命名為過敏性血管炎和肉芽腫病(allergic angiitis and granulomatosis)。他們認為過敏因素在該病的發生過程中起重要作用。首次將此病從PAN中鑑別開來,並提出本病可看作是PAN與韋格內肉芽腫的中間型,或為呂弗硫綜合徵與韋格內肉芽腫的中間型。

  (一)發病原因

  本病的發病原因尚不十分清楚,粉塵顆粒、禽類抗原和自身抗原可能是觸發本病的主要原因。動物實驗和臨床研究均證明,CSS是由免疫發病機制所造成。免疫複合物介導的Ⅲ型變態反應、IgE介導的Ⅰ型變態反應和致敏T細胞介導的Ⅳ型變態反應,均可能參與本病的病理過程。進入體內的有機抗原能夠直接啟用補體旁路途徑,從而使C3裂解為C3b和趨化因子C3a, C3a可誘導體內的巨噬細胞釋放溶酶體酶。該類酶進一步裂解補體產生更多的具有趨化作用的補體產物C3a、C5a和C5、6、7,以及具有多種生物功能的C3b,C3b進一步補充本身消耗,並激活巨噬細胞,從而形成一種炎症“放大反饋環”。這種機制可以解釋肺及系統性肉芽腫性血管炎的形成。動物實驗發現:巨噬細胞吞噬進入體內的抗原物質,使其本身釋放溶酶體酶,後者可促使裂解C3和其他補體成分,使之產生更多的趨化因子(C3a、C5a、C5、6、7)和C3b,補體啟用旁路途徑中的B因子,與C3b相互作用,可進一步裂解補體C3同時致敏的B淋巴細胞也可成熟為漿細胞分泌抗體,使抗體增多。根據抗原性質的不同,抗體的產生可為多克隆、多種類。當抗體在此與相應的抗原相遇,即可結合成抗原抗體複合物而沉積於血管壁上。此種免疫複合物可被巨噬細胞吞噬並將其啟用。同時,趨化因子(C3a、C5a、C5、6、7)和黏附分子的作用可使中性粒細胞向免疫複合物沉積的部位定向移動,聚集吞噬免疫複合物,釋放炎症介質和溶酶。啟用的中性粒細胞和巨噬細胞可使炎症“放大反饋環”得到進一步加強。大量的實驗資料證明,進入體內的有機抗原能直接啟用致敏的T淋巴細胞,CD4 或CD8 淋巴細胞在發病機制中起到重要作用,但在受損傷的部位也有CD22 B淋巴細胞的存在。被啟用的T淋巴細胞如可分泌大量的淋巴因子如IL-1β、IL-6和TGF-β1島等參與炎症過程,也可使巨噬細胞進一步活化。由於體內抗原呈持續性存在,最終可通過巨噬細胞介導的成纖維細胞的調節作用而導致纖維化。活化的巨噬細胞是造成免疫病理損傷的關鍵因素,它在致病抗原和誘導免疫病理損傷之間起著一種功能橋樑的連線作用。近年來的臨床與組織病理學研究發現,病變血管損傷部位的免疫細胞種類取決於參與免疫病理損傷的反應型別。即浸潤細胞主要為中性粒細胞時,損傷主要是由免疫複合物造成的。浸潤細胞主要為淋巴細胞時,損傷主要是由細胞免疫介導的。本病血管損傷處的內皮下可見到中性粒細胞或其殘骸。充分說明本病的血管炎與免疫複合物密切相關。另外,在損傷部位可出現嗜酸粒細胞浸潤,從而說明IgE對介導Ⅰ型變態反應起重要致病作用。除上述進入體內的有機抗原直接啟用T淋巴細胞釋放的淋巴啟用因子作用於巨噬細胞參與炎症反應之外,在血管損傷處尚可出現淋巴細胞浸潤,這說明Ⅳ型變態反應也參與組織損傷過程。區域性器官組織限制性免疫機制與本病肺部嗜酸粒細胞浸潤有關;從患者的支氣管沖洗液中獲得的免疫活性細胞對自身肺組織具有反應性,而對其他自身組織無反應性,這說明區域性器官限制性免疫機制對本病肺浸潤起一定作用。

  (二)發病機制

  變應性肉芽腫的病理改變的基本特點是血管炎和血管外的壞死性肉芽腫,同時常伴有嗜酸性粒細胞浸潤(圖2)。血管炎可以是肉芽腫或非肉芽腫性的,動靜脈可同時受累。在受累組織中的小動脈和小靜脈一般均會出現壞死性炎症改變。而血管外的肉芽腫形成和纖維素樣壞死約見於50%的病例中。典型的肉芽腫直徑約1cm或更大,常位於小動脈或靜脈的附近。上皮樣組織細胞環繞中央壞死區呈放射狀分佈,而中央壞死區可見有大量的嗜酸性粒細胞。肉芽腫內還可見有其他炎性細胞如多形核白細胞及淋巴細胞的浸潤,但數量較少。吞噬細胞和鉅細胞在慢性損傷期較為常見。在疾病的早期嗜酸性粒細胞浸潤明顯,而在癒合階段嗜酸性粒細胞的浸潤明顯減少。壞死性血管炎、肉芽腫和嗜酸性粒細胞浸潤在同一活檢標本中很少同時見到。

  在肺部,變應性肉芽腫的病理表現主要為壞死性血管炎和嗜酸性粒細胞性肺炎樣改變。血管炎可累及動脈和靜脈。它以肉芽腫形成和血管壁的鉅細胞浸潤為特徵。在某些病例中,有時可見到透壁性的嗜酸性粒細胞和組織細胞的浸潤。血管外的小肉芽腫較為常見。

  血管炎和肉芽腫改變還可見於心臟、胃腸道、肝、脾、淋巴結、腎臟及泌尿道等部中央壞死區可見有大量的嗜酸性粒細胞。肉芽腫內還可見有其他炎性細胞如多形核白細胞及淋巴細胞的浸潤,但數量較少。吞噬細胞和鉅細胞在慢性損傷期較為常見。在疾病的早期嗜酸性粒細胞浸潤明顯,而在癒合階段嗜酸性粒細胞的浸潤明顯減少。壞死性血管炎、肉芽腫和嗜酸性粒細胞浸潤在同一活檢標本中很少同時見到。

  在肺部,變應性肉芽腫的病理表現主要為壞死性血管炎和嗜酸性粒細胞性肺炎樣改變。血管炎可累及動脈和靜脈。它以肉芽腫形成和血管壁的鉅細胞浸潤為特徵。在某些病例中,有時可見到透壁性的嗜酸性粒細胞和組織細胞的浸潤。血管外的小肉芽腫較為常見。

  血管炎和肉芽腫改變還可見於心臟、胃腸道、肝、脾、淋巴結、腎臟及泌尿道等部。

  過敏性血管炎和肉芽腫病即變應性肉芽腫(allergic granulomatosis,AG)也稱過敏性肉芽腫或過敏性肉芽腫性血管炎。是一種以肺內及系統性小血管炎症、血管外肉芽腫及高嗜酸粒細胞血癥為特點的一種自身免疫性肉芽腫性血管炎。是以哮喘、嗜酸性粒細胞增多和血管外肉芽腫形成為特徵的血管炎性疾病。病變主要累及中小動脈。最早在1951年Churg和Strauss將這一組疾病命名為過敏性血管炎和肉芽腫病(allergic angiitis and granulomatosis)。他們認為過敏因素在該病的發生過程中起重要作用。首次將此病從PAN中鑑別開來,並提出本病可看作是PAN與韋格內肉芽腫的中間型,或為呂弗硫綜合徵與韋格內肉芽腫的中間型。

  變應性肉芽腫應主要與其他的系統性血管炎相鑑別,同時還應與伴有外周血嗜酸性粒細胞增多的某些疾病以及支氣管哮喘或喘息性支氣管炎鑑別。

  1.結節性多動脈炎 變應性肉芽腫第三階段(系統性血管炎階段)的許多臨床表現與結節性多動脈炎相似。過去曾將變應性肉芽腫歸納在結節性多動脈炎中,兩者均為系統性壞死性血管炎,都有廣泛組織和器官受累,病理表現也有相同之處。但結節性多動脈炎無哮喘和過敏病史,無嗜酸性粒細胞增多,兩者鑑別並不困難。結節性多動脈炎與變應性肉芽腫的易受累部位也不完全一致,變應性肉芽腫常影響外周神經和心臟,雖然腎小球腎炎也較常見,但病情較輕,很少像結節性多動脈炎一樣出現腎功能衰竭。結節性多動脈炎通常不侵犯肺,而變應性肉芽腫肺受累很常見。另外,結節性多動脈炎常與乙型肝炎病毒感染有關,而變應性肉芽腫則無此特點。

  2.韋格納肉芽腫病 韋格納肉芽腫病與變應性肉芽腫兩者在臨床上區別並不很困難。韋格納肉芽腫病患者無哮喘和過敏病史,也很少有嗜酸性粒細胞增多。變應性肉芽腫上呼吸道的損傷一般是非壞死性的,而韋格納肉芽腫則壞死性表現多見。此外,變應性肉芽腫與韋格納肉芽腫病呼吸道以外病變的區別還有:變應性肉芽腫的腎臟損害常比韋格納肉芽腫病要輕,極少有腎功能衰竭的表現,但韋格納肉芽腫病常見。兩者在病理上的表現也有明顯不同。變應性肉芽腫患者皮膚病變比韋格納肉芽腫病要多見。變應性肉芽腫易侵犯心臟,韋格納肉芽腫病則少見。另外,抗中性粒細胞胞漿抗體是一個重要的鑑別診斷工具:胞漿型中性粒細胞胞漿抗體和(或)抗蛋白酶-3抗體是韋格納肉芽腫病的特異性免疫學指標,而變應性肉芽腫中的中性粒細胞胞漿抗體常為核周型或抗髓過氧化物酶抗體陽性。

  3.高嗜酸性粒細胞綜合徵(hypereosinophilic syndrome) 以外周血和骨髓中持續的嗜酸性粒細胞增多,同時伴有器官嗜酸性粒細胞的瀰漫性浸潤為特徵。它與變應性肉芽腫有許多相同之處,兩者都為系統性疾病,伴有外周血嗜酸性粒細胞增高以及嗜酸性粒細胞浸潤組織,都可表現為Loftier綜合徵、嗜酸性粒細胞性胃腸炎等繼發改變。但與變應性肉芽腫相比,高嗜酸性粒細胞綜合徵的嗜酸性粒細胞增多更明顯,且常有心肌內膜纖維化,無哮喘和過敏性病史。高嗜酸性粒細胞綜合徵常可伴有瀰漫性中樞神經系統損害,肝脾及全身淋巴結腫大,血栓性栓塞以及血小板減少症,而變應性肉芽腫徵很少有這些現象。高嗜酸性粒細胞綜合徵的組織活檢無血管炎及肉芽腫的表現,對激素治療效果不佳。

  4.慢性嗜酸性粒細胞性肺炎 慢性嗜酸性粒細胞性肺炎常見於女性。特點為外周血嗜酸性粒細胞增高,伴肺內持續性浸潤,分佈於肺邊緣。但無肺外組織的受累。病理學上無血管炎和肉芽腫的表現。

  5.PAN AG與PAN均屬於血管炎疾病,以累及小動脈為主要病理特點,也可使小靜脈受累;二者均有2/3的患者可累及腎臟,但AG以損傷肺和腎為主,又有哮喘為特徵的臨床表現,而PAN則缺乏這一特點。糖皮質激素和免疫抑制劑治療可使CSS得到理想的緩解效果,PAN對此治療反應效果欠佳。

  6.韋格內肉芽腫 其病理改變為上呼吸道和(或)肺的壞死性肉芽腫,腎小球腎炎和全身小動脈、靜脈血管炎,組織病理學方面僅可見到有少許嗜酸粒細胞浸潤,患者無哮喘發生,最終多死於尿毒症。而本病常無上呼吸道和腎的進行性發展的肉芽腫和腎功能不全,僅表現為一過性肺浸潤所致的反覆發作性哮喘。韋格內肉芽腫主要是P-ANCA陽性,AG則主要為C-ANCA陽性。

  7.慢性嗜酸粒細胞性肺炎 此病以女性多發,一般不累及肺外器官和組織,亦無肉芽腫和血管炎的組織學特點,易與AG鑑別。

  8.特發性嗜酸粒細胞增多綜合徵 本病與AG共同的組織學特點是血液、骨髓和其他多器官、多系統的嗜酸粒細胞浸潤,且在血中的嗜酸粒細胞較AG更高,並可伴有典型的心肌纖維化。但常無哮喘發作,也無血管炎和肉芽腫的組織學特點。

  9.伴有嗜酸粒細胞增多症的過敏性肺麴菌病 本病可使血清IgE明顯增高,痰中可查到病原體,皮膚過敏試驗陽性,再結合其他臨床和胸部X線檢查,與AG鑑別不難。

  (一)治療

  糖皮質激素和免疫抑制劑,特別是環磷醯胺的應用使變應性肉芽腫的預後有了很大的改善。變應性肉芽腫開始時應該用大劑量的糖皮質激素治療:1.0mg/(kg·d) 潑尼鬆(強的鬆)或等量的甲潑尼龍(甲基強的鬆龍)。一般應早晨頓服。對於重症患者,特別是有重要臟器損傷或嚴重的多發性單神經炎患者,目前主張開始時即用甲潑尼龍衝擊治療,治療的劑量常根據經驗而定,常為15mg/(kg·d)靜脈滴注,連用3天。一般而言,變應性肉芽腫對糖皮質激素的反應較好:過敏性症狀及嗜酸性粒細胞增多可很快好轉。大多數患者的血管炎也可得到緩解。當病人的臨床症狀得到明顯好轉和血沉降至正常後(通常在1個月以內),潑尼鬆可開始減量。但通常糖皮質激素很難完全撤除,因為哮喘一般需要低劑量的激素(10~15mg/d)維持治療。

  環磷醯胺一般作為二線藥物使用。主要用於對糖皮質激素的治療反應差者。一般採用低劑量(每天2mg/kg)的環磷醯胺口服,同時還應加用糖皮質激素治療,療程不應超過1年。環磷醯胺也可用靜脈衝擊治療,一般劑量為每次800~1000mg,每月1次。環磷醯胺的主要副作用包括出血性膀胱炎、骨髓抑制、卵巢功能衰竭、誘發腫瘤及嚴重感染等。環磷醯胺的靜脈衝擊治療可能發生嚴重副作用的比例比口服少。但用環磷醯胺等免疫抑制劑治療變應性肉芽腫的臨床研究還很少見有報道,有待於進一步的探索。

  (二)預後

  變應性肉芽腫的預後與病變的範圍及嚴重程度有關。Lhote F等分析了342例Churg-Strauss綜合徵病例,發現下列5個因素(five-factors score,FFS)與疾病的預後有明顯的關係:①蛋白尿>1g/d;②腎功能不全[血清Cr>140μmol/L(1.58mg/dl)];③心肌病;④胃腸道受累;⑤中樞神經系統受累。當FFS=0時,5年死亡率為12%;當FFS=1時,5年死亡率為26%;當FFS≥2時,5年死亡率為46%。因此判定FFS有助於及時選擇適當的治療及對預後的判定。

  經治療後完全緩解的變應性肉芽腫患者一般很少復發,5年的生存率可達80%。Lanham等分析了引起Churg-Strauss綜合徵死亡的原因,結果發現大約有一半(48%)的病人死於心功能衰竭或心肌梗死,其他引起死亡的原因有腎功能衰竭(18%)、腦出血(16%)、胃腸道穿孔或出血(8%)、哮喘危象(status asthmaticus)(8%)和呼吸衰竭(2%)。AG的治療需要採取綜合性措施,特別是在急性發作期更需要如此。急性發作期糖皮質激素是AG的主要治療藥物之一,可迅速緩解病情。可用潑尼鬆龍或琥珀酸氫化可的鬆6~8mg/(kg·d),連用3天小劑量衝擊治療。也可用氫化可的鬆200~600mg或地塞米松20~40mg靜脈滴注。症狀緩解和外周血嗜酸本相同,但本病除具有肌層動脈受累外,尚有不同程度的毛細血管前動脈、毛細血管和微靜脈損傷。毛細血管的病理特徵為伴有灶性、節段性壞死的血管炎,這也是出現非血小板減少性紫癜的原因。在組織內或較大的血管壁內和血管外,可出現特徵性肉芽腫反應。肉芽腫分急性期和慢性期。急性期的組織病理學改變為病變組織內出現嗜酸粒細胞浸潤,其數量可達70%~80%。隨著病情的緩解,嗜酸粒細胞逐漸減少,但並不完全消失。在亞急性期,損傷部位可以出現嗜酸滲出物、巨噬細胞和多核鉅細胞,鉅細胞為異型或郎漢斯型,同時還可出現漿細胞、淋巴細胞和中性粒細胞。慢性期可出現纖維蛋白樣壞死灶,其周圍類上皮細胞呈放射狀排列。肉芽腫的好發部位為肺臟,可出現50µm ~1mm或更大的肉芽腫灶,亦可融合成數釐米大的塊狀物,類似嗜酸粒細胞肺炎。其次要受累的部位為皮膚、胃腸道、脾、心血管和腎臟。

  1.一般檢查 幾乎所有活動期CSS均伴有不同程度的貧血和血沉增快,也可出現血白細胞降低。貧血及白細胞減少可能與自身免疫反應有關。95%的患者嗜酸粒細胞可超過10%,其絕對數平均為12.9×109/L。當哮喘患者伴有嗜酸粒細胞1.5×109/L以上時。應考慮本病的可能,但應至少反覆檢查3次以上,並排除藥物等干擾因素。

  2.免疫學檢查 75%的患者血清IgE增高。幾乎所有患者的發病與HBsAg無直接關係。60%~70%的患者血清ANCA陽性,其P-ANCA和C-ANCA具有同等的臨床意義。

  1.影像學檢查 CSS患者的胸部X線檢查可出現一過性肺部浸潤陰影,病程早期可表現為雙中下肺網狀改變,隨著病情的發展,可出現斑片狀或大片狀陰影,有時肺部陰影可呈遊走性。腸繫膜動脈及腎動脈造影通常是正常的。

  2.組織學檢查 皮膚、肺部及腎臟等的任何一個受累器官或組織的活組織檢查顯示受累部位的血管肉芽腫樣改變,並伴有嗜酸粒細胞浸潤,對本病的診斷有重要價值。

  最常見的腦神經病變是缺血性視神經炎。心臟受累時可表現為充血性心力衰竭,嚴重的心功能不足等。病變侵犯肝臟或大網膜時常形成腹部包塊。

  心力衰竭是由於心室泵血或充盈功能低下,心排血量不能滿足機體代謝的需要,組織、器官血液灌注不足,同時出現肺迴圈和或體迴圈淤血,是各種心臟病發展到嚴重階段的臨床綜合症,也稱為充血性心力衰竭。

  1.一級預防

  (1)加強營養,增強體質。

  (2)預防和控制感染,提高自身免疫功能。

  (3)避免風寒溼,避免過累,忌菸酒,忌吃辛辣食物。

  2.二級預防 早期診斷,瞭解感染情況,做好臨床觀察,早期發現各個系統的損害,早期治療,主要控制肺的感染。

  3.三級預防 注意肺、腎、心及皮膚病變,並注意繼發性金黃色葡萄球菌感染的發生。慎重使用藥物,防止過敏的發生。應用中藥可有調節免疫,清熱解毒,活血化瘀的功效。

1、宜多吃新鮮水果和蔬菜; 2、宜多吃含鋅的食物; 4、宜多吃穀類和豆類食物。

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建議
葵花子 葵花子含有維生素E,能夠增強身體的免疫功能。 可吃生葵花子,每日50~100克。
葡萄 葡萄含有生物類黃酮,這種物質配合維生素C可保持微血管的健康。生物類黃酮還有消炎作用。 每天50-100克。
大棗 大棗具有補益脾肺的作用,能夠增強身體免疫功能。 每天30-50克,蒸煮後食用。

1、禁食辛辣刺激性食物; 2、少食用油膩、甜食等。

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建議
辣椒 辣椒能夠助熱生火,可以使炎症進一步擴散,故應忌食。 蔥姜也少吃為好。
芥末 芥末助熱生火,可以使炎症進一步擴散,故應忌食。 儘量避免食用。
小麻椒 肥肉影響炎症痊癒,所以,應當忌食。 動物油也少吃為好。