本文主題:槭糖尿病專題 -- 槭糖尿病的原因 槭糖尿病的治療方案

槭糖尿病

槭糖尿病(maple syrup urine disease)是一種遺傳性支鏈氨基酸代謝障礙的疾病,是由於在細胞線粒體基質內支鏈α酮酸脫氫酶(BCKD)多酶複合體功能有缺陷。導致這種酶複合體缺陷的病因是編碼這一酶複合體中某一成分的基因發生突變。在人體中主要支鏈氨基酸有亮氨酸,異亮氨酸和纈氨酸,這些支鏈氨基酸在人體中不能合成,主要從飲食中攝入。像其他氨基酸一樣,支鏈氨基酸可作為蛋白質合成的成分,也可被代謝而產生能量。亮氨酸,異亮氨酸和纈氨酸在降解代謝過程中分別產生α-酮異乙酸,α-酮-1-甲基戊酸和α-酮異戊酸。這3種酮酸進一步代謝則需要BCKD複合物的參與,如果BCKD活性缺乏,則不僅有這3種酮酸在體內堆積;而且使血中3種支鏈氨基酸濃度升高。3種酮酸對人體神經系統是有毒物質,正是由於其毒性作用而引起楓糖尿病。這3種酮酸從小便排出,使尿呈甜的楓糖漿氣味,故而得名。其臨床特點是嬰兒期餵食困難,中樞神經受損臨床表現和代謝性酸中毒,如果未及時得到正確的治療,常在嬰兒期即死亡。

槭糖尿病是由什麼原因引起的?

  (一)發病原因

  本病呈常染色體隱性遺傳,由一組支鏈α酮酸脫氫酶活性缺乏(或酮酸脫羧酶缺乏)或不足所致,分為5型:經典型,間歇型,中間型,維生素B反應型和E3缺乏型,酶活性依次為正常人的0%~2%,2%~40%,5%~25%,20%~40%和5%~10%,患者因嘔吐,可造成嚴重脫水,導致酸中毒。

  (二)發病機制

  在哺乳類動物中,BCKD多酶複合體是一種存在於線粒體中的多酶複合體,其功能是催化從支鏈氨基酸降解而產生的3種支鏈α酮酸進行氧化性脫羧,酶複合體是圍繞一立方形核心,含有24個相同的以雙氫脂醯轉環酶(dihydrolipoyltranscylase,E2)亞基,通過離子相互作用,而連線在一起,此外還有支鏈α酮酸脫羧酶(E1),特異性激酶(E3)和特異性磷酸酶,特異性激酶和磷酸酶通過可逆性磷酸化以調節BCKD複合物活性,E1是一個雜四聚體,由2個E1α和E1β亞基組成,E3為同種二聚體,E1α,E1β,E2和E3的編碼基因都可發生突變而導致BCKD多酶複合體活性減低,根據基因突變有人把楓糖尿病分為ⅠA型(E1α亞基突變),ⅠB型(E1β亞基突變),Ⅱ型(E2亞基突變),Ⅲ型(E3亞基突變),Ⅳ和Ⅴ則被保留作為特異性激酶和磷酸酶基因突變型,但迄今尚無報道。

  本病是一遺傳性疾病,其遺傳方式為常染色體隱性遺傳,遺傳缺陷線上粒體中存在的BCKD多酶複合體中的E1,E2和E33個亞基的基因有突變。

  BCKD多酶複合體的組成已如前述,E1是焦磷酸硫胺素(TPP)依賴性酶,由2E1α和2E1β形成α2β2四聚體,分子量為170kD,E1α和E1β基因座分別定位在19q和6p,均可發生突變,E1α基因突變則可阻礙其與正常的E1β聚合成四聚體,使E1α迅速被降解,從而使支鏈α酮酸脫羧酶活性降低或完全喪失,或只形成αβ二聚體,也可形成低分子量的四聚體,Wynn等研究了ⅠA型楓糖尿病病人中E1α與E1β的聚合障礙後指出:在被研究的E1α突變如果是在假定的焦磷酸硫胺素結合袋則對E1亞基的聚合無影響;牽涉到C末端芳香性殘基的突變則阻礙亞基聚合動力學和天然的α2β2結構的形成,E1α亞基的突變使支鏈α-酮酸脫羧酶活性降低或完全喪失,該作者報道E1α突變ⅠA型楓糖尿病表型,聚合狀態和特異性活性總結(表1)。

  Chinsky等對有BACK活性缺乏的羊水細胞的DNA進行突變分析,顯示E1α亞基基因的外顯子7有C→T轉變,結果E1α亞基有精氨酸R242X的無義突變,即E1α在242位精氨酸位點即停止編碼,這種妊娠發生於有多人患楓糖尿病的近親結婚的後裔中。

  E1β亞基也可發生突變,McConnell等報道1例E1β亞基的2個等位基因有不同的突變,其中一個來自母親的突變基因,在核苷酸編碼序列的第526位有A→T突變,導致E1β蛋白有Asp126Tyr取代,這一突變可干擾E1β與輔因子硫胺素之間的相互作用而引起E1β滅活;另一突變的等位基因來自父親的突變基因,在第970位有C→T突變而形成終止密碼子,使E2β蛋白在274位精氨酸位置即被截短,這種突變使BOCK活性小於野生型E1β基因的1%,這種被截短了的E1β變得不穩定,在病人的細胞線粒體中未發現有這種被截短了的E1β蛋白。

  E2是24聚體,由載有相同的脂酸(lipoic acid)組成,排列成八面體(octahedral)並在4,3,2點有基團對稱,每個E2多肽含有3個獨立的摺疊區,即載脂醯區(lipoyl-bearing),E1/E3結合區和核心心區,這3個區通過可變通的贅合區連線在一起,這個區在α-酮酸脫氫酶複合體的E2蛋白中是一高度保留區,E2基因座定位於1p31,有11個外顯子,長度88kb,文獻中已報道的E2基因突變有:插入突變,即在外顯子5′端插入17bp;外顯子2缺失2個bp,外顯子8的5′端的給(donor)位缺失1個bp,結果使外顯子8整個缺失;外顯子8最後1個核苷酸有G→A突變,其他點突變還有外顯子7有T→G突變,導致E2蛋白有Pro 215 Ile取代,外顯子6有G→T突變,使E2蛋白在穀氨酸處即終止編碼,Chuang等報道由於內在性內含子缺失而引起E2mRNA有失常的剪接者7人,這7例病人的等位基因,BCKD活性,殘餘酶活性及病人來源(表2)。

  除內含子缺失突變外,還可有其他突變:

  1.在內含子8有A→G單個鹼基取代而創造了5′端有1個新的剪接位點,使通過啟用同一內含子上游的隱性3位點而在外顯子8和9之間插入126個核苷酸,預測編碼具有包括在氨基末端4個新的氨基酸在內總共只有280個氨基酸的截短的蛋白的mRNA,比具有420個氨基酸的正常E2蛋白少139個氨基酸,即E2蛋白被截短,體外實驗表明這種單個鹼基取代負責把插入區合併到mRNA中去。

  2.在外顯子11的第1463位核苷酸有G→T轉變而形成終止密碼子,這例病人為純合子,其父母為雜合子。

  3.複合性雜合子,在外顯子A的第309位有G→A轉變,同時在外顯子9的1165位有C→G轉變,這兩種核苷酸突變導致E2蛋白分別有Ile 37 Met和Gly 323 Ser取代,以上3例臨床表型為間髮型楓糖尿病,其BCKD複合體均有殘餘功能。

  E3是同源二聚體黃色素蛋白(flavoprotein),為所有α-酮酸脫氫酶複合體成員所共有,可突變,比E1和E2少見,E3基因突變除支鏈α酮酸脫氫酶缺乏外還有丙酮酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶功能受損。

  E1,E2和E3中任何一種酶蛋白基因發生突變,都可引起BCKD複合體活性缺乏而導致楓糖尿病的發生,在生化方面主要是支鏈氨基酸代謝過程中所產生的酮酸在體內堆積而引起頻發的嚴重酮症酸中毒,使神經系統受損。

槭糖尿病(maple syrup urine disease)是一種遺傳性支鏈氨基酸代謝障礙的疾病,是由於在細胞線粒體基質內支鏈α酮酸脫氫酶(BCKD)多酶複合體功能有缺陷。導致這種酶複合體缺陷的病因是編碼這一酶複合體中某一成分的基因發生突變。在人體中主要支鏈氨基酸有亮氨酸,異亮氨酸和纈氨酸,這些支鏈氨基酸在人體中不能合成,主要從飲食中攝入。像其他氨基酸一樣,支鏈氨基酸可作為蛋白質合成的成分,也可被代謝而產生能量。亮氨酸,異亮氨酸和纈氨酸在降解代謝過程中分別產生α-酮異乙酸,α-酮-1-甲基戊酸和α-酮異戊酸。這3種酮酸進一步代謝則需要BCKD複合物的參與,如果BCKD活性缺乏,則不僅有這3種酮酸在體內堆積;而且使血中3種支鏈氨基酸濃度升高。3種酮酸對人體神經系統是有毒物質,正是由於其毒性作用而引起楓糖尿病。這3種酮酸從小便排出,使尿呈甜的楓糖漿氣味,故而得名。其臨床特點是嬰兒期餵食困難,中樞神經受損臨床表現和代謝性酸中毒,如果未及時得到正確的治療,常在嬰兒期即死亡。

  槭糖尿病容易與哪些疾病混淆?

  低血糖:經典型MSUD患兒常見低血糖,然而糾正低血糖並不能改善臨床情況,確診有賴於氨基酸分析,顯示血漿中亮氨酸,異亮氨酸,纈氨酸及別異亮氨酸水平顯著升高,而丙氨酸水平下降。

1.透析治療

  治療原理:通過透析以清除堆積在血中的大量亮氨酸,可用於搶救急危重患者。分為靜脈-靜脈持續血液過濾(haemofiltration)、血液透析過濾(haemodiafiltration)和血液透析三種透析治療的方法。

  治療效果:有關的研究結果表明,採取透析治療能改善患者的神經系統狀態,而且耐受性較好,但是有有低溫和血球壓積下降等副作用;

  2.飲食療法

  飲食療法儘早開始,而且貴在堅持。若在嚴重神經系統症候出現前(生後1周以內)開始,可望達到正常發育。

  治療原則:食物中支鏈氨基酸的攝入量必須限制,以使血中支鏈氨基酸濃度能維持在正常範圍內為準。由於高亮氨酸血癥對神經系統的損傷最大,且自然食物中的3種支鏈氨基酸含量以亮氨酸為最高。

  治療方案:一般推薦每天攝入含亮氨酸300~600mg的蛋白質,通常僅給予推薦量的1/2~2/3。應每週進行血氨基酸分析、進行調整。如亮、異亮氨酸攝入量限制過度,則會產生皮膚損害,如口周乳頭狀紅疹或類似腸原性肢端皮炎和尿布皮炎表現的皮膚損傷等。

  3.傳統藥物治療

  (1)Ⅱ型楓糖尿病(E2基因突變)治療方法

  主要針對Ⅱ型楓糖尿病,但中間型和輕型病人也有一定的作用。對維生素B1(硫胺素)治療有反應的前提是E1基因正常。因為當E2與E1形成複合物時使E2酶對焦磷酸硫胺素的親和力增高,焦磷酸硫胺素可使BCKD複合體保持穩定,由此使病人對支鏈氨基酸的耐受性增加,因此維生素B1劑量一般比較大,100mg/d,但也有用1Omg就見效的患者。

  在用大劑量維生素B1治療的同時要靜脈補充高能營養,供給充足的熱量、維生素、水和電解質來滿足需求。

  (2)氨基酸與營養治療

  靜脈滴注或從鼻胃管滴入特殊配製的無肝用氨基酸輸液(支鏈氨基酸)的混合性氨基酸溶液,同時從靜脈輸給葡萄糖(或高張葡萄糖)和電解質。

  在治療前患兒血漿亮氨酸水平一般大於40mg/dl。通過治療後,血漿亮氨酸可迅速下降。

  (3)急性危象治療

  急性代謝失調導致血中支鏈氨基酸及其酮酸大量累積、重度酮症、酸中毒和神經系統功能迅速衰退,必須採取積極措施,以挽救患兒生命。

  治療原則:縮短神志改變的時間和嚴重程度,儘可能地使血漿亮氨酸水平降低。迅速減少體內累積的毒性代謝產物;提供足夠的營養物質;促進機體的合成代謝,抑制分解代謝。

  治療方案:

  1)腹膜或血液透析。

  2)可用去除支鏈氨基酸的標準全靜脈營養液。

  3)用胰島素0.3~0.4U/kg和葡萄糖26g/kg,治療需持續數天,以使血支鏈氨基酸及其酮酸保持在低水平。

  4)基因重組生長激素(r-hGH):皮下注射,可減少組織蛋白分解。

  危象緩解後,應長期少吃或禁食含肝用氨基酸輸液(支鏈氨基酸)的食物。婦女懷孕時,在懷孕過程中血漿支鏈氨基酸水平如能保持在100~300mmol/L則可分娩正常嬰兒。從妊娠第22周以後,亮氨酸耐受性從350mg/d進行性增高到2100mg/d。分娩後應仔細監測血液中支鏈氨基酸水平,以減少產褥期發生代謝失代償的危險。一旦發現有代謝失代償的急性危象,要採取緊急措施,否則患兒容易夭折。

  3.交換輸血

  方法是將患者的血輸給正常人,將正常人的血輸給患者。因為正常人身體能產生能代謝支鏈氨基酸的酶,所以將患者的血輸給正常人無不良反應和後果。

  4.肝臟移植

  根據相關資料,移植後全身支鏈2-氧酸脫氫酶活性明顯升高,不需要限制飲食,而且在分解代謝增高的情況下,沒有代謝失代償的危險。但是移植要考慮到排斥性和費用、手術風險和結果,而且目前成功移植的例子並不多,需慎重考慮。

  槭糖尿病應該做哪些檢查?

  1.尿液檢查

  (1)患者尿中由於排出由支鏈氨基酸代謝所產生的α-酮酸,故有楓糖臭味,Podebrad等對7例病人尿標本用相互選擇性多維氣相色層析-質譜儀檢測法(enautio-MD GC-MS)檢查,尿中有臭味的物質為4,5二甲基-3羥-2(5H)-呋喃酮[4,5 dimethyl-3-hydroxy-2(5H)-furanone],又名Sotolone。

  (2)測定支鏈氨基酸(包括亮氨酸,纈氨酸,異亮氨酸和別異亮氨酸):從尿中排出的相應酮酸[即2-酮酸4-甲基-2酮戊酸(2-oxo acid 4-methyl-2-oxopentenoate,KIC),3-甲基-2-酮丁酸(3-methyl-2-oxobutanoate,KIV),(S)-(SKMV),和(R)-3-甲基-2-酮戊酸[(R)-3-methyl-2-oxopantanoate,R-KMV],Schadewaldt等對10例患典型楓糖尿病的血和尿分別測定其中的各組分濃度,結果表明前述各支鏈氨基酸從尿中排出的相應代謝產物從低到高依次為KIC(0.1%~25%),KIV(0.14%~21.3%),SKMV(0.26%~24.6%)和R-KMV(0.1%~35.9%),尿中排出的遊離支鏈氨基酸則很少。

  (3)尿酮酸定性測定:新鮮尿標本加入幾滴二硝基苯肼和0.1 NHCl可產生黃色二苯肼沉澱即為陽性。

  2.血液檢查

  (1)血中支鏈氨基酸測定:用自動氨基酸分析儀或離子交換色層析或串聯式質譜熒光分析檢測法可直接測定血中支鏈氨基酸濃度,包括亮氨酸,異亮氨酸,別異亮氨酸(alloisoleucine)和纈氨酸,由於BCKD複合體活性減低或缺如,這些支鏈氨基酸在血中濃度都升高,其中特別是亮氨酸升高比其他3種支鏈氨基酸更明顯,在正常人血中別異亮氨酸的量很少,在本病中則有升高,因此測定血中別異亮氨酸水平具有診斷意義。

  (2)血漿支鏈氨基酸代謝產物的測定:本病血漿中5-和3-甲基-2酮戊酸對聚體是升高的。

  3.血漿氨基酸晝夜變化

  本病患者在禁食狀態非支鏈氨基酸由於氨基酸氧化速率比蛋白質裂解速率大,支鏈氨基酸由於特異性代謝阻斷,故支鏈氨基酸有淨得,血液中水平增高,這種在禁食和進食狀態下血漿氨基酸的晝夜變化是本病的代謝特徵。

  1.CT檢查 本病CT檢查有腦白質低密度,特別是小腦白質深部,腦幹,大腦腳,丘腦和內囊後支,這些神經系統改變在用飲食治療後有進步,且同時有水腫消失,這一現象可與其他大腦器質性疾病鑑別。

  2.做腦MRI檢查時可有雙側蒼白球在T2相有高訊號,但這些CT和MRI的所見並不能作為診斷本病的依據。

  3.應用放射性核素技術測定培養的羊水細胞氧化脫羥情況可以進行產前診斷。

  患者因嘔吐,可造成嚴重脫水,導致酸中毒,應積極治療原發病及時正確治療脫水酸中毒。

本病雖為遺傳性疾病,但遺傳方式為常染色體隱性遺傳,故家族史對診斷沒有幫助。

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