本文主題:成骨不全專題 -- 成骨不全的原因 成骨不全的治療方案

成骨不全

    成骨不全(Osteogenesis Imperfecta)又稱脆骨症(Fragililis ossium),原發性骨脆症(idiopathic osteopsathyrosis)及骨膜發育不良(periosteal dysplasia)等。其特徵為骨質脆弱、藍鞏膜、耳聾、關節鬆弛,是一種由於間充質組織發育不全,膠原形成障礙而造成的先天性遺傳性疼痛。

  病因不明,為先天性發育障礙。男、女發病相等。可分為先天型及遲髮型兩種。先天型指在子宮內起病,又可以再分為胎兒型及嬰兒型。病情嚴重,大多為死亡,或產後短期內死亡。是常染色體隱性遺傳,遲髮型者病情較輕,又可分為兒童型及成人型。大多數病人可以長期存活,是常染色體顯性遺傳。15%以上的病人有家族史。

  本病呈常染色體顯性或隱性遺傳方式,可為散發病例。藍鞏膜的傳遞為 100 %,聽力喪失依年齡而異。散發病例多因新突變所引起,常與父母高齡有關。

  成骨不全病的發生主要是由於組成 I 型膠原的 α 1 或α 2 前膠原( Pro- α 1 或 Pro- α 2 )鏈的基因(即 COL1A1 和 COL1A2 )的突變,導致 I 型膠原合成障礙,結締組織中膠原量尤其是 I 型膠原含量下降,膠原是骨骼、皮膚、鞏膜及牙本質等組織的主要膠原成分,因而這些部位的病變更明顯。

    成骨不全(Osteogenesis Imperfecta)又稱脆骨症(Fragililis ossium),原發性骨脆症(idiopathic osteopsathyrosis)及骨膜發育不良(periosteal dysplasia)等。其特徵為骨質脆弱、藍鞏膜、耳聾、關節鬆弛,是一種由於間充質組織發育不全,膠原形成障礙而造成的先天性遺傳性疼痛。

  診斷:

  4項主要診斷標準是:

  1.骨質疏鬆和骨的脆性增加。

  2.藍鞏膜。

  3.牙質形成不全(dentinogenesis imperfecta)。

  4.早熟性耳硬化(premature otoclerosis)。

  上述4項中出現2項特別是前2項,即可診斷,結合影像學檢查有助於診斷。

  一般並不困難,有時要與嚴重的佝僂病相區別,佝僂病表現為骨骺軟骨增寬,模糊,幹骺端到鈣化軟骨區不規則,分界不清,幹骺端本身呈杯狀增寬,此外,其它骨骼的稀疏情況不及成骨不全症者明顯,臨床上尚應與軟骨發育不全,先天性肌弛緩,甲狀腺功能減退及甲旁亢等區別,一般說來並不困難。

  有學者認為本病診斷關鍵點在於與軟骨發育不全的鑑別。

  軟骨發育不全是一種全身對稱性軟骨發育障礙,主要表現為四肢粗短但軀幹近乎正常的侏儒畸形,重症軟骨發育不全聲像圖特點:胎頭增大,雙頂徑增寬;肋骨粗短,胸廓狹小但胸廓下口相對擴大;胎兒腹部膨隆,腹圍增大;胎兒四肢短小,長骨粗短且多伴有彎曲,骨端膨大;羊水量增多,這兩種畸形胎兒的肢體都短小,但成骨發育不全,骨密度減低,皮質變薄,極易骨折及因骨折造成骨畸形和胸廓變形,與軟骨發育不全一般無骨折相鑑別。

  另外還需注意,本病由於可造成骨骼畸形及骨折,骨痂形成,故在X 線診斷上應與骨肉瘤,佝僂病,骨纖維異常增生及先天性假關節相鑑別。

  1.遲發性幼年骨質疏鬆 普遍性骨質疏鬆,椎體雙凹變形或扁平椎體,以及脊柱的側後突畸形和易骨折等,與成骨不全相似;但後者尚有頭大,兩側顳骨外突,扁顱底,面小呈三角形,藍色鞏膜,多發縫間骨,並有家族史等均與前者不同。

  Ⅰ型OI的診斷有時十分困難,凡遇青少年骨質疏鬆或圍絕經期出現的嚴重骨質疏鬆症均應想到Ⅰ型OI可能。

  2.骨軟化和佝僂病 無骨脆易折,無藍色鞏膜,礦化前沿帶模糊呈毛刷狀或杯口狀,骺軟骨盤增寬,骨軟化多見於孕婦或哺乳期婦女,有骨痛,血清鈣,磷均降低。

  3.維生素C缺乏症 病人亦有骨質疏鬆,但皮下,肌間,骨外膜可有出血點,可有劇痛並可出現假性癱瘓,骨折癒合後可出現鈣化。

  4.骨肉瘤 成骨不全病人骨折部分可出現大量骨痂,多數為良性,僅少數有血沉和血ALP升高,必要時可行骨活檢鑑別。

  5.關節活動過度綜合徵 關節鬆弛和活動過度是OI的特徵之一,應與引起這一改變的其他膠原缺陷性疾病如良性關節活動過度綜合徵,Morquio)綜合徵,Ehlers- Danlos綜合徵,Marfan綜合徵,Larsen綜合徵等鑑別,此外,特殊型別的OI可表現為Cole-Carpenter綜合徵,或青少年型骨質疏鬆,Ehlers-Danlos綜合徵,OI合併原發性甲旁亢,OI合併牙質生成不全(dentinogenesis imperfecta,DI),OI樣綜合徵,應注意鑑別。

  本病是一種先天性疾病,無特殊治療。主要是預防骨折,要嚴格的保護患兒,一直到骨折趨減少為止,但又要防止長期臥床的發症。對骨折的治療同正常人。但骨折癒合迅速,固定期可短。在矯正畸形方面,近年來有人將畸形的長骨多處截斷,穿以長的髓內針,糾正對線,並留在骨內以防止再骨折。如皮質太薄,手術有困難時,可用異體骨移植。對失聽患者,可做鐙骨切除。50%~70%的病兒有脊柱側突畸形,可用支架保護。若脊柱側彎超過60°時,應矯正後作脊柱融合術。對老年婦女可應用雌激素以減少嚴重的骨質疏鬆。文獻上有人試用降鈣治療本病,但療效不肯定。

  (一)治療

  1.生長激素 生長不足是OI的臨床特徵之一。一些OI病人的GH/IGF-1軸功能低下。生長激素對OI有一定療效,可加大可交換鈣鈣池,鈣含量增加(男性更明顯),有利於骨礦化。生長激素可促進膠原合成,治療12個月後,骨的縱向生長速度增加(骨齡無變化)、骨折率減少。這是由於生長激素可增加骨鈣素合成,促進礦化,使BMD升高。Ⅲ、Ⅳ型的OI患兒(1~4歲)存在生長停滯期。應用0.1~0.5U/(kg•d)的生長激素治療,每週6天,6個月後可增加劑量,不少患兒骨的直線生長速度增加。荷蘭學者報道,首批20例患兒的中期治療結果滿意。

  2.細胞置換 是指用完全正常的細胞通過骨髓移植來轉換攜帶突變基因的細胞。用聚合酶鏈反應分析法對全部骨組織進行分析結果顯示尚不能肯定置換能夠成功。目前尚未弄清正常細胞需達到何種程度才能減輕臨床症狀,理想治療尚在探索之中。

  3.二膦酸鹽 Plotkin等使用二膦酸鹽(如帕米膦酸二鈉,pamidronate)注射可改善3歲以下重症OI患者的預後。每個迴圈3天,共治療4~8個迴圈,pamidronate的總用量為12.4mg/kg,經治療後,BMD增加86%~227%,Z值從-6.5±2.1降至-3.0±2.1,骨折率下降。

  4.康復

  (1)許多OI患兒伴有長骨矢面和(或)冠面彎曲:如脛骨矢面彎曲超過40°就容易骨折。這種程度的彎曲常伴有頂屈背屈運動幅度減小。應告知患兒父母,患兒發生骨折的危險性較大;當彎曲超過40°可能需要手術干預。

  (2)OI患兒出現背痛:常表現胸、腰椎多處壓縮性骨折和(或)脊柱側彎。治療包括熱療和對症處理。疼痛明顯者可應用藥物止痛。如:①降鈣素對骨折和骨質疏鬆所引起的疼痛有效。②非甾體類藥物(如布洛芬緩釋片、吡羅普康和吲哚美辛等)及外用霜劑(如吲哚美辛、優邁霜等)。

  5.截骨矯形術 有些患兒在兒童時期曾行多處截骨術,以減少骨折發生率和預防下肢彎曲。手術可改進肢體畸形,提高病人生活質量。

  6.治療展望 OI的治療希望在於使用成骨性幹細胞和生物材料作矯形修復。重組的人骨形成蛋白-2(rhBMP-2)已試用治療OI模型動物。Ⅰ、Ⅳ型OI患者可長期存活,而Ⅱ、Ⅲ型患者的主要死亡原因是心衰、呼吸道併發症或神經損害、顱內出血及意外創傷等。

  (二)預後

  畸形輕者預後較好,年齡越小,預後越差。及至成年,由於過去曾發生多次骨折,下地活動受限,造成嚴重殘廢。

  本病的輔助檢查方法主要是X線檢查和實驗室檢查:

  1、X線檢查:

  X線主要表現為骨質的缺乏及普遍性骨質稀疏。

  ①在長骨表現為細長,骨小樑稀少,呈半透光狀,皮質菲薄如鉛筆畫,髓腔相對變大,嚴重時可有囊性變,骨兩端膨大呈杵狀,可見有多處陳舊性或新鮮骨折,有的已經畸形連線,骨幹彎曲,有一些畸形是因肌肉附著處牽拉所致,如髖內翻,股骨及脛骨呈弓形,某些病人在骨折後會形成豐富的球狀骨痂,其數量之多,範圍之廣,使人會誤診其為骨肉瘤,另有一些病人的骨皮質較厚,稱“厚骨型”,少見。

  ②顱骨鈣化延遲,骨板變薄,雙顳骨隆起,前囪寬大,巖骨相對緻密,顱底扁平,乳齒鈣化不佳,恆齒髮育尚可。

  ③椎體變薄,呈雙凹形,骨小樑稀少,椎間盤呈雙凸形代償性膨大,可以有脊柱側彎或後突畸形。

  ④肋骨從肋角處向下彎曲,常可見多處骨折,骨盆呈三角形,盆腔變小。

  關節:主要有以下4種改變:

  ①部分患者因骨軟化可引起髖臼和股骨頭向骨盆內凹陷;

  ②骨幹的膜內成骨發生障礙可致骨幹變細,但由於軟骨鈣化和軟骨內成骨依然正常,而使組成關節的骨端相對粗大;

  ③部分病人骨骺內有多數鈣化點,可能由於軟骨內成骨過程中軟骨內鈣質未吸收所致;

  ④假性假關節形成,由於多發骨折,骨折處形成軟骨痂,X線片上看上去很像假關節形成。

  骨骼:早髮型與晚髮型成骨不全的骨損害表現有所不同,早髮型者多表現為全身長骨的多發性骨折,伴骨痂形成和骨骼變形;晚髮型者有明顯骨質疏鬆,多發骨折,長骨彎曲或股骨短而粗呈“手風琴”樣改變,骨幹過細或骨幹過粗,骨呈囊狀或蜂窩樣改變,長骨皮質缺損毛糙,肋骨變細,下緣不規則或彎曲粗細不一,手指呈花生樣改變,牙槽板吸收,脊椎側凸,椎體變扁,或椎體上,下徑增高,也可表現為小椎體,椎弓根增長,顱骨菲薄,縫骨存在,前後凸出,枕部下垂,四肢長骨的幹骺端有多數橫行緻密線,幹骺端近骺軟骨盤處密度增高而不均勻,MRI和CT檢查可發現遲發性成骨不全(osteogenesis imperfecta)病灶處有增生性骨痂形成,有時酷似骨腫瘤。

  2、超聲檢查

  超聲檢查胎兒的骨骼系統可早期發現先天性骨發育障礙性疾病,Garjian等的經驗顯示,三維超聲可得到立體解剖定位,故優於二維超聲檢查,前者更易發現頭,面部和肋骨的畸形。

  3、實驗室檢查:

  一般均正常,有時可以有血礆性磷酸酶的增加,這可能是由於外傷骨折後,成骨細胞活動增加所致,極嚴重者有血漿鈣及磷的減低,但極少見。

  患者血鈣,磷和ALP一般正常,少數病人ALP也可增高,尿羥脯氨酸增高,部分伴氨基酸尿和黏多糖尿,有2/3的患者血清T4升高,由於甲狀腺素增高,白細胞氧化代謝亢進有血小板聚集障礙。


  嚴重者在子宮內死亡,或在娩出後1周內死亡。大多數由於顱內出血所致,或因繼發性感染。如能存活1個月,就有長期存活的可能性。在嬰兒期,多次多處的骨折,為處理上的主要困難。過了青春期,骨折次數即逐漸減少。婦女在絕經期後骨折又有增加的趨勢。骨折雖能正常癒合,但因未及時發現或因處理不當而發生假關節者亦不少。骨盆的畸形可使分娩發生困難。神經系統的併發症,包括腦積水,顱神經受壓而產生相應的功能障礙,脊柱畸形可造成截癱。

  本病目前病因不明,為先天性發育障礙性疾病,呈常染色體顯性或隱性遺傳方式,男、女發病相等,可為散發病例,目前尚無有效預防措施。生育時應到醫院做優生五項和染色體等專案的諮詢或檢測,以便及早發現,及早處理,避免生出有缺陷疾病的後代。


1.宜吃鈣質含量高的食物; 2.宜吃磷元素含量高的食物; 3.宜吃鋅元素含量高的食物。

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建議
牡蠣 含有豐富的鈣質以及鋅元素,能夠改善機體的免疫功能,促進骨骼鈣質的沉積。 2-5個直接清蒸後食用。
雞 腿 菇 含有豐富的維生素B,能夠改善機體的免疫功能,促進神經以及骨骼的癒合。 150g與青菜同炒食用。
牛奶 含有豐富的蛋白質,且脂肪含量低,鈣質含量高。對本病具有促進骨骼的發育,增強骨骼沉積的作用。 250毫升直接飲用。

1.忌吃含有碳酸的食物; 2.忌吃含有磷酸的食物; 3.忌吃寒涼的食物。

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建議
香瓜 屬於寒涼性的食物,對於這種虛證而言,可抑制骨骼鈣質的沉積,削弱機體的免疫功能。 宜吃南瓜。
可樂 含有豐富的碳酸成分,可造成骨骼鈣質的丟失,不利於骨骼的沉積,反而誘發低鈣血癥。 宜吃新鮮的豆漿以及果汁。
西瓜 屬於寒涼性的食物,對於骨骼的沉積是非常不利的,可影響到正常的鈣質沉積。 宜吃新鮮的南瓜。