本文主題:外陰表皮內瘤變專題 -- 外陰表皮內瘤變的原因 外陰表皮內瘤變的治療方案

外陰表皮內瘤變

  外陰表皮內瘤變(vulvar intraepithelial neoplasma,VIN)是一組外陰病變,是外陰癌的前期病變。病灶表現為表皮增生,可出現皮膚增厚斑塊、乳頭或小的贅疣;表面可呈灰白色、黑色素沉著或暗紅色,腫瘤表面乾燥、脫屑,邊界不清楚。瘤灶常可多發,並可相互融合。年輕患者的VIN常自然消退,但60歲以上或伴有免疫抑制的年輕患者可能轉變為浸潤癌。

  外陰表皮內瘤變是由什麼原因引起的?

  (一)發病原因1.與HPV(人類乳頭瘤病毒)感染有關 在VIN淺層細胞,尤其在VIN1和VIN2中,常可見到由HPV感染所致的病變,如胞漿內可形成伴有胞核偏位的核周空暈,細胞膜增厚,雙核及多核等,但這些病毒性的改變不是VIN感染HPV的確診依據,外陰溼疣常與HPV6,11有關,而分子生物學技術證明80%VIN與HPV16有關,Basta等發現在VIN和早期外陰癌的年輕患者(<45歲)中,61.5%的患者伴有感染。

  2.與免疫缺陷有關 罹患人類免疫缺陷病毒(HIV)感染,慢性淋巴細胞白血病和長期服用免疫抑制劑(甾體激素和組織移植抑制劑)者VIN發生率明顯增高。

  3.與外陰營養不良有關 外陰上皮內瘤樣病變在硬化性萎縮性苔蘚較增生性營養不良多見。

  4.與性行為和菸草應用的改變 吸菸常常與VIN Ⅲ級的危險性增加有關,同樣還發現性伴侶數量的增加與VIN Ⅲ級的發生有關,流行病學研究發現,HPV感染為性傳播疾病,在年輕的VIN患者中常有HPV感染,並與性生活史(包括性伴侶數目,第1次性生活年齡)有關。

  5.與宮頸病變關係 另有研究發現,由於有相同的危險因素,VIN與宮頸病變相聯絡,大約15%的VIN患者存在宮頸病變。

  6.與外陰癌的關係 外陰上皮內瘤樣病變I級與外陰癌的關係尚未肯定,但一些流行病學資料提示,這種聯絡是存在的,如VIN患者的平均年齡小於浸潤癌患者10~20歲,95~18% VIN治療時經仔細檢查發現有浸潤癌存在,Jones等對5例VIN患者隨訪2~8年後,5例病人逐漸發展為浸潤癌;另有作者報道自1973~1977至1988~1992年VIN的發生率增加了3倍,其中3.4%進展為浸潤性癌,相反地,也有作者報道VIN自然退化,另有人報道分子DNA分析對VIN病變的惡性程度可做出診斷,HPV的某些型別,在VIN的病因方面起著重要的作用,尤其在一些年輕的患者,在VIN的活檢標本中可分離到HPV6,11,16和其他亞型,通過PCR反應測得80%的VIN病變中存在HPV16。

  (二)發病機制外陰上皮內瘤樣病變常可見病理性核分裂,上皮的中上層出現較活躍的有絲分裂,核漿比例增加,散在多核及未成熟細胞的增加,另外還包括角化過度,角化不全等非特異性改變,根據細胞的成熟度,核的異形性,細胞排列結構以及有絲分裂活性,VIN可分為1級(輕度不典型性),2級(中度不典型性),3級(重度不典型性或原位癌)。

  1.輕度不典型增生 上皮過度增生和異型細胞的改變,侷限於上皮的下1/3。

  2.中度不典型增生 上皮層上述變化於上皮的下2/3。

  3.重度不典型增生 上皮層的變化超過2/3,原位癌的不典型增生累及整個上皮層,但未穿透基底膜。

  正常外陰上皮的厚度因部位的不同而有所區別:前庭部常<0.3mm,小陰脣0.3mm,大陰脣0.4mm,而在VIN平均厚度為0.57mm,且因年齡(絕經後或絕經前),部位(位於毛囊中央還是側方),過度角化情況(疣樣病變的少或多)等因素的不同厚度可波動0.1~0.2mm,而HPV引起腫瘤發生的機制為通過改變基因表達導致異常細胞內蛋白的產生,如L2和E7mRNA在VIN病變中是增高的,另外,HPV原癌基因E6和E7可使腫瘤抑制基因RB和P53失活。

  外陰表皮內瘤變(vulvar intraepithelial neoplasma,VIN)是一組外陰病變,是外陰癌的前期病變。病灶表現為表皮增生,可出現皮膚增厚斑塊、乳頭或小的贅疣;表面可呈灰白色、黑色素沉著或暗紅色,腫瘤表面乾燥、脫屑,邊界不清楚。瘤灶常可多發,並可相互融合。年輕患者的VIN常自然消退,但60歲以上或伴有免疫抑制的年輕患者可能轉變為浸潤癌。

  由於很多外陰疾患均可引起非典型增生,如外陰溼疣、外陰白色病變、痣、脂溢性角化瘤和黑色棘皮瘤等,除需與這些疾病鑑別外,還需注意這些外陰疾病與表皮內腫瘤的並存。

  1.外陰萎縮性硬化性苔蘚(lichen sclerosiset atrophicus) 多發生於41~60歲婦女,皮損呈象牙白色丘疹,融合成各種大小與形狀的斑塊,皮損周圍呈紫色,境界清楚而有光澤,觸診較硬,外陰皮膚呈白、幹、硬、粗糙,鏡下見表皮萎縮、角化過度,釘突消失,基底層液化變性,真皮層見淋巴細胞浸潤。

  2.外陰增生型營養不良 多發生於40歲以上婦女,常先在女陰陰道黏膜、小陰脣內外側、陰蒂,繼而延及大陰脣內側顯示灰白色斑塊,表面角化、粗糙,伴有浸潤肥厚,常具有瘙癢感。鏡下見黏膜上皮或表皮的增生性病變,女陰黏膜出現顆粒層角化,但一般無角化不良細胞。

  3.外陰汗管瘤 是一種痣樣腫瘤,有相當一部分患者有家族史,多見於青春期和中年婦女,與內分泌有關,可單獨位於外陰,亦可同時在面部上下眼瞼等部位,為似蠟樣光澤的扁平丘疹,顏色近乎皮色,鏡下腫瘤細胞常位於真皮淺層小範圍內,在纖維性間質內有很大小導管,形如逗號或蝌蚪狀,近表皮處可有囊樣導管腔。

  4.尖銳溼疣 年輕人多見,大多為16~25歲性活躍者,好發於大小陰脣、陰蒂、陰道和宮頸。鏡下見角化過度伴角化不全,表皮呈不規則增生或假性上皮瘤樣增生,棘層肥厚,挖空細胞呈灶性、散在及片狀分佈,HPV6、11陽性。

  5.paget病 好發於絕經後婦女,肉眼見病灶呈邊界清楚的紅色溼疹樣斑塊,紅色病變部位可形成白色痂皮,揭除痂皮後露出鮮紅色細顆粒的糜爛面。鏡下見在表皮深層可見單個或小群分佈的Paget細胞。

  6.淺表擴充套件性黑色素瘤 常見於背及小腿,皮損輕微隆起,可有黃褐色、棕黑、粉紅、藍灰色多種色澤變化。鏡下見表皮棘層肥厚,整個表皮雜亂散佈著大而圓的黑色素細胞,單個或成巢位於表皮下部,大多黑色素細胞的核不典型,染色深,胞漿豐富並含有不等量的黑色素。

  7.外陰早期癌 常表現為結節性腫物或略有疼痛,外陰瘙癢是最常見症狀。鏡下見細胞核異形性明顯,核大深染,可見病理性核分裂象,可見間質浸潤,預後不良。

  外陰表皮內瘤變治療前的注意事項?

  治療前:應該對該病症狀和相關的禁忌進行詳細的瞭解等。

  外陰上皮內瘤樣病變治療的首要原則是正確的診斷,即經系統地查體、陰道鏡檢查和1%甲苯胺藍的使用有助於提高病檢的準確性並排除浸潤癌。第二個原則是精確地確定VIN病變範圍。因為VIN具有較高多源性發病傾向,故其病變範圍常難以確定,尤見於非著色性VIN病變。因此,治療前應對整個外陰部進行認真檢查。一經發現VIN病變,則應同時檢查陰道,宮頸和會陰體後部。許多確實有效的方法被應用於VIN治療,包括手術切除、電切和鐳射療法等。第三個原則是醫師必須明確VIN為癌前病變,一經診斷則治療不應無限期的延誤,儘管某些情況下仍可進行隨訪觀察。

  1.藥物治療 5%氟尿嘧啶軟膏塗於外陰病灶,1次/d。治療效果不一,可從無效到70%完全消退,但一般認為失敗率可達50%。近來有報道5%咪喹莫特(imiquirmd)軟膏塗於外陰部,還可區域性應用干擾素、維A酸等。藥物治療的優點在於其是對因治療,有效保持了外陰結構的完整性及其功能。

  2.手術治療 對藥物治療失敗、病灶較廣泛或復發的外陰表皮內腫瘤,可考慮手術切除。術式包括:病灶區域性切除、區域性廣泛切除、單純外陰切除和外陰皮膚剝除(skinning vulvectomy)加薄層植皮術。手術的成功率在於病灶邊緣距手術切口緣應有足夠的距離。一般要求切除正常皮膚在1cm以上。

  3.鐳射治療(laser surgery) 療效較好,尤其適用於累及小陰脣的病灶。二氧化碳鐳射治療約有1/3的區域性複發率。因鐳射雖然較好地氣化組織,但卻不能獲取供病理診斷的組織標本以排除浸潤癌。據此,在施以鐳射治療前應由有經驗的醫師或技師複查VIN病灶以免誤治。鐳射的優點是組織損傷小,並可施行多部位治療。但目前鐳射療法常被濫用。

  4.光化學療法(photodynamic therapy,PDT) 即將10%ALA凝膠塗於VIN表面,2~4h後予635nm波長、80~125J/cm2的鐳射來進行治療,研究表明PDT治療後區域性不留瘢痕而且癒合時間短,能保持外陰外觀等優點,但在HPV陽性、HLA-I缺失及CD4(輔助性T細胞)、CD68(巨噬細胞)增多的患者中,PDT療效降低。

  5.其他 環狀電挖術(1oop eleetrosurgical excisional procedure,LEEP)及超聲吸切術(eavitational ultrasonic surgical aspiration,CUSA)等不僅能切除病灶,且能很好地止血並保留標本。

  6.期待療法 外陰上皮內瘤樣病變治療時必須將其自然消退的可能性列入治療計劃。因此,在全面地完成系統檢查後,對35歲不伴有非整倍體VIN患者,臨床和組織活檢排除浸潤癌者可施行觀察隨訪即期待療法,尤以近期妊娠和近期接受治療量甾體激素治療者。至於觀察隨訪多長時間為宜則無定論,有些學者推薦觀察6個月~2年。Jones等報道即使在VIN2/3年輕患者中,VIN也有自愈傾向。

  對外陰表皮內瘤變患者應行肛門生殖道檢測,內容包括:

  1.宮頸細胞學、肛門細胞學檢查 角化上皮的細胞學檢查:用生理鹽水紗布將角朊浸軟後,用刀片刮除表面組織,然後刮取其下面的上皮做細胞學檢查。取材時需根據病灶情況決定取材深度,一般不需達皮下脂肪層。做肛門細胞學檢查則應選擇細胞刷。雖然角化上皮的細胞學檢查不能取代活檢,但是在反覆、持續HPV感染患者中,由於常存在持續、微弱的醋白上皮,因此做此項檢查可減少重複活檢的次數。若細胞學檢查表現為不典型性,則應行活檢術。對可疑病變部位也應行活檢術,並需要多點取樣活檢。多點活檢可明確上皮下擴散的深度,以指導手術的深度。活檢前可區域性噴灑利多卡因可減少操作的不適感。若採用鐳射等無標本的治療手段,排除浸潤則尤為重要。

  2.陰道鏡和肛門鏡 陰道鏡檢查可提高檢測鄰近組織病變的敏感性。一些研究發現在VIN原發病灶周圍約有80%存在VIN病變,主要發生於年輕患者;而在>40歲以上的婦女,在原發灶周圍約35%存在VIN病變。此外非常重要的是對一些高危的尤其是年輕婦女應徹底檢查整個外陰。

  陰道鏡檢查可提高檢測鄰近組織病變的敏感性。一些研究發現在VIN原發病灶周圍約有80%存在VIN病變,主要發生於年輕患者,而在>40歲以上的婦女,在原發灶周圍約35%存在VIN病變。此外非常重要的是對一些高危的尤其是年輕婦女應徹底檢查整個外陰。

  約50%的VIN患者伴有其他部位的上皮內瘤樣變,多伴有宮頸上皮內瘤樣變(Cervical intraepithelial neoplasia,CIN),30%外陰上皮內瘤樣病變患者同時合併有宮頸瘤變,4%合併陰道瘤變,3%同時合併有宮頸和陰道瘤變,這些在免疫抑制及肛門生殖道綜合徵患者中表現更為明顯。

  患者如有外陰瘙癢不適,出現皮疹樣改變,應及時就醫,同時應注意保持外陰部清潔。因80%外陰上皮內瘤樣病變伴有HPV(16型)感染,故應及時診治HPV感染。由於有肛門-生殖道瘤樣病變、免疫抑制以及吸菸等危險因素,所以預防及治療這些危險因素也尤為重要。       預後: 外陰上皮內瘤樣變為癌前病變,文獻報道外陰上皮內瘤樣病變經過適當的治療後,其惡變率為3%~7%。外陰上皮內瘤樣變的總複發率為30%,其中在手術切緣陰性者,複發率50%的患者呈持續性VIN或復發。有學者指出外陰上皮內瘤樣變的病變程度(即分級)和病灶的數目直接影響著病變治療後的複發率,即病變的不典型程度越高,病灶數目越多,其複發率越高。至於吸菸、是否絕經、治療方法的選擇似乎與外陰上皮內瘤樣變的復發無明顯的相關性。在排除浸潤癌後,可重複採用鐳射或手術切除復發病灶。60歲以上或伴有免疫抑制的年輕患者可能轉變為浸潤癌。

1.宜吃高蛋白食物 2.宜吃高維生素食物 3.宜吃高熱量易消化食物

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建議
胡蘿蔔 泥 胡蘿蔔素有助於維持皮膚細胞組織的正常機能,所以,適合溼疹患者食用。 可以蒸炒或榨汁食用。
豌豆 豌豆含有豐富的維生素A原,維生素A原可在體內轉化為維生素A,起到潤澤皮膚的作用。 每天100-200克。
大豆 大豆含有豐富的維生素E,對皮膚有好處。 每天50克,煮粥食用。

1.避免油膩難消化食物 2.避免油炸、熏製、燒烤食物 3.避免高鹽高脂肪食物

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建議
蝦為發物,食用後容易導致溼疹復發或加重。 魚、蟹、牛肉、羊肉也不要食用。
辣椒 辣椒辛辣刺激,會刺激皮膚瘙癢加重,影響溼疹痊癒。 大蔥,大蒜也不要食用。
醃製 菜 生薑性熱, 會加重瘙癢症狀,對溼疹是一種刺激,所以,不能食用。 花椒,芥末也不要食用。